El SARS-CoV-2 no solo es un virus respiratorio: su “preferencia” por ACE2 y el impacto sobre el Sistema Renina–Angiotensina–Aldosterona (SRAA) ayudan a explicar parte de la afectación vascular, autonómica e inflamatoria en la fase aguda y en un subgrupo de casos de covid persistente.
1) ¿Qué es ACE2 y por qué importa tanto en COVID?
ACE2 (enzima convertidora de angiotensina 2) es una pieza central del SRAA. Su función más relevante es “desactivar” parte de la señal proinflamatoria y vasoconstrictora, porque convierte angiotensina II (Ang II) en Angiotensina (1–7), que forma parte de un brazo más vasoprotector.
Dicho de forma sencilla, el SRAA tiene dos “tendencias”:
- VÍA CLÁSICA (potencialmente dañina si domina): Angiotensina II → receptor AT1 → vasoconstricción, inflamación, estrés oxidativo, señal profibrótica y disfunción endotelial.
- VÍA PROTECTORA: ACE2 → Angiotensina (1–7) → receptor Mas (y/o AT2) → vasodilatación y efectos antiinflamatorios/antifibróticos.
El SARS-CoV-2 utiliza ACE2 como puerta de entrada a la célula. En múltiples modelos y revisiones se describe que la interacción virus–ACE2 puede reducir ACE2 funcional (por internalización y/o “shedding” de ACE2), inclinando el equilibrio hacia Angiotensina II/AT1. Esto se ha propuesto como un mecanismo relevante para daño endotelial y vascular. Revisión (PMC) Revisión (Wiley)
2) ¿Qué ocurre con el SRAA durante la infección aguda?
En la fase aguda, la disfunción de ACE2 y la inflamación/endotelitis pueden favorecer un predominio relativo de Angiotensina II. En algunos estudios clínicos se han detectado alteraciones en péptidos del SRAA (p. ej., Ang-(1–7) más bajo y asociaciones con inflamación y gravedad). Estudio (mSphere, 2022)
Desde el punto de vista de renina y aldosterona, los hallazgos publicados son variables (y eso es importante): según gravedad, momento de la toma, estado de volumen, medicación (corticoides, fluidos, IECA/ARA-II, etc.) y método de laboratorio, puede observarse:
- Activación más “clásica” del SRAA: el riñón percibe “bajo volumen efectivo” (por hipoxia, mala distribución del flujo, disfunción endotelial) → renina ↑ → Angiotensina II ↑ → aldosterona ↑.
- Desacoplamiento renina–aldosterona: renina relativamente alta con aldosterona “inadecuadamente baja” en enfermedad crítica, lo cual se ha descrito en cohortes hospitalarias. (Este patrón se ha discutido junto con el aumento de ACE2 soluble como marcador de alteración del eje). Revisión (Cell, 2023)
En conjunto, la idea central no es “todos los pacientes tienen el mismo perfil hormonal”, sino que el COVID puede empujar al organismo hacia un estado donde el SRAA se vuelve más inestable y menos predecible, especialmente cuando hay afectación endotelial y alteraciones de la perfusión.
3) Del COVID agudo al covid persistente: ACE2 soluble y señal vascular mantenida
Se ha propuesto que, tras la infección, puede persistir una activación inflamatoria y en algunos casos un aumento de ACE2 soluble (sACE2), lo que implica menor ACE2 funcional en los tejidos. Ésto se interpreta como señal indirecta de procesos de “shedding” (p. ej., vía ADAM17) y de alteración sostenida del eje. Revisión (Cell, 2023) Cohorte longitudinal (J Med Virology, 2024)
En un subgrupo de pacientes, el resultado clínico puede ser un fenotipo dominado por: disfunción endotelial, mala distribución del flujo (hipoperfusión funcional), intolerancia ortostática y fatiga marcada. En ese escenario, el riñón puede responder como si existiera “poco volumen efectivo”, activando renina/aldosterona incluso sin hipovolemia real.
4) ¿Por qué ARA-II pueden mejorar el perfil vascular?
Los ARA-II (Antagonistas del Receptor de Angiotensina II) bloquean el receptor AT1. La mayoría de los efectos dañinos de la angiotensina II están mediados por el receptor AT1. Por eso, bloquear AT1 reduce vasoconstricción, inflamación, estrés oxidativo y fibrosis, incluso si la angiotensina II sigue circulando.
Cuando se utilizan ARA-II como Losartán, la renina suele subir (por pérdida del feedback negativo), y a veces Angiotensina II circulante también sube, pero con menos señal dañina por AT1. Esto puede favorecer que parte de la señal se desvíe hacia rutas potencialmente más protectoras (p. ej., AT2 y/o ACE2 → Ang-(1–7) → Mas).
Por eso, en algunos perfiles post-COVID, un ARA-II puede tener lógica como modulador de la señal vascular e inflamatoria, aunque el número de “renina” en una analítica no baje. (La eficacia clínica, si existe, se ve más en síntomas/hemodinámica que en “renina”.)
5) Triptasa, mastocitos y su conexión con el SRAA en COVID
5.1. ¿Qué es la triptasa?
La triptasa es una proteína liberada por mastocitos (células inmunes con alto impacto en inflamación, permeabilidad vascular y síntomas tipo alérgico). Una triptasa elevada puede sugerir activación mastocitaria, aunque su interpretación depende del contexto y no implica automáticamente mastocitosis.
5.2. ¿Hay evidencia de activación mastocitaria en covid persistente?
Sí hay estudios que han encontrado perfiles compatibles con activación mastocitaria en PASC/covid persistente, incluyendo elevación de triptasa activa y otros mediadores mastocitarios en suero. Estudio (JACI: Global, 2021; PMC)
También existe literatura que no encuentra señales claras de implicación mastocitaria en la mayoría de pacientes con long COVID, lo cual sugiere heterogeneidad: puede ser relevante en un subgrupo, no necesariamente en todos. Estudio (Scand J Immunol, 2024)
5.3. ¿Cómo se relacionan mastocitos y SRAA?
Este punto es especialmente interesante porque los mastocitos no solo “dan síntomas”: también pueden interactuar con el SRAA. Se ha descrito que los mastocitos pueden liberar renina y activar un sistema renina–angiotensina local (por ejemplo en vías respiratorias), lo que conecta inflamación mastocitaria con aumento de señal tipo Ang II en el tejido. PNAS (2008)
Además, en humanos se ha planteado que la activación mastocitaria puede favorecer una activación “no clásica” del SRAA, y se han usado marcadores como triptasa para estudiar estas asociaciones en enfermedad crónica. Estudio (Eur J Clin Invest, 2016; PubMed)
5.4. ¿Cuál es el puente fisiológico entre triptasa/mastocitos y renina/aldosterona?
La conexión más plausible no es “triptasa = renina alta” de forma directa y universal, sino un circuito amplificador:
- Mastocitos activados → liberan mediadores (histamina, triptasa, leucotrienos, etc.) que alteran tono vascular y aumentan permeabilidad.
- Esto puede contribuir a un estado de bajo volumen efectivo o de mala perfusión funcional (aunque el volumen total no esté bajo).
- El riñón (y/o el SRAA local tisular) responde como si faltara perfusión → renina ↑ → Ang II ↑ → aldosterona ↑ (según fenotipo).
- Ang II y la inflamación endotelial pueden perpetuar disfunción vascular, cerrando el círculo.
En otras palabras: en determinados pacientes, mastocitos y SRAA pueden formar un circuito de retroalimentación que favorece síntomas vasculares/autonómicos.
6) Conclusión
El COVID-19 tiene un comportamiento singular porque impacta directamente en ACE2, una pieza reguladora del SRAA. La pérdida de ACE2 funcional y el predominio relativo de la señal Ang II/AT1 ayudan a explicar el componente vascular, endotelial e inflamatorio. En un subgrupo de casos, esta desregulación puede persistir y manifestarse como hipoperfusión funcional, disautonomía e intolerancia ortostática.
Añadir el eje mastocitos–triptasa aporta una capa relevante: la activación mastocitaria puede actuar como factor amplificador de la inestabilidad vascular y del “bajo volumen efectivo”, alimentando la activación del SRAA en ciertos perfiles. La evidencia sugiere heterogeneidad: es probable que sea clave en un subgrupo, no necesariamente en todos.
Referencias (selección)
- ACE2 y desequilibrio SRAA en SARS-CoV / SARS-CoV-2 (revisión): PMC7832382
- Fisiología interactiva COVID-19 y SRAA (revisión): Pharmacol Res Perspect (2022)
- Ang-(1–7) reprimida en COVID y asociación con inflamación: mSphere (2022)
- ACE2 soluble persistente e implicaciones (revisión): Cell (2023)
- ACE2 soluble elevada meses tras infección (cohorte): J Med Virology (2024)
- Activación mastocitaria en PASC/covid persistente (triptasa activa elevada): PMC9299596
- Mastocitos liberando renina y activando SRAA local (modelo respiratorio): PNAS (2008)
- Triptasa y activación no clásica del SRAA (humanos, asociación): Eur J Clin Invest (2016)
- Estudio con resultados negativos/mixtos sobre mastocitos en long COVID (heterogeneidad): Scand J Immunol (2024)
Nota: Este artículo es informativo y no sustituye valoración médica. La interpretación de renina, aldosterona, ACE2 y triptasa depende de postura, ingesta de sal, hidratación, medicación y método analítico.
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