Durante décadas, la Encefalomielitis Miálgica / Síndrome de Fatiga Crónica (EM/SFC) y más recientemente el COVID Persistente han sido considerados síndromes aislados, sin un mecanismo común claro. Sin embargo, la evidencia acumulada en inmunología, virología, biología vascular, neurofisiología, metabolómica y microbioma apunta hacia un modelo coherente: la existencia de una alteración inmunovascular sistémica que afecta a múltiples órganos y sistemas.
Este artículo propone un marco integrador denominado Síndrome Inmunovascular Sistémico (SIVAS), capaz de explicar la variedad de síntomas, la complejidad clínica y las coincidencias entre la EM/SFC, el COVID persistente y otros síndromes postinfecciosos.
1. Qué es el SIVAS
El Síndrome Inmunovascular Sistémico (SIVAS) describe la interacción simultánea de tres ejes principales:
- Disfunción inmune
- Disfunción vascular y endotelial
- Disregulación autonómica y hemodinámica
A los que se suman de forma secundaria alteraciones metabólicas, daño mitocondrial, disbiosis intestinal y neuroinflamación.
No se plantea un curso evolutivo lineal ni fases obligatorias. En su lugar, el SIVAS se entiende como una constelación de mecanismos fisiopatológicos que coexisten y se retroalimentan, produciendo síntomas multisistémicos.
2. Los ejes fisiopatológicos del SIVAS
A continuación se presentan los tres ejes centrales del SIVAS y sus submódulos.
2.1. EJE 1 — Disfunción inmunitaria
La evidencia disponible en EM/SFC y COVID persistente muestra un patrón consistente de desregulación inmunitaria, caracterizado por alteraciones en la inmunidad innata y adaptativa, reactivación de virus latentes, actividad citotóxica reducida y una inflamación persistente de bajo grado. Este eje constituye uno de los pilares fisiopatológicos del Síndrome Inmunovascular Sistémico (SIVAS).
- Reactivación viral persistente
- Se han detectado reactivaciones de Epstein-Barr virus (EBV), Human Herpesvirus 6 (HHV-6) y Citomegalovirus (CMV) mediante PCR o ELISpot en subgrupos de pacientes, asociadas a mayor carga sintomática y PEM más severo (PMCID: PMC7687071). Estas reactivaciones reflejan una inmunidad antiviral insuficiente.
- Disminución de la actividad citotóxica de células Natural Killer (NK) en EM/SFC.
- Un meta-análisis reciente muestra que la citotoxicidad de células NK es significativamente inferior, situándose aproximadamente en la mitad de la observada en controles sanos. Se trata de uno de los hallazgos inmunológicos más consistentes y reproducidos en la literatura científica (Baraniuk et al, 2024)
- Disrupción del perfil de citocinas según la fase clínica
- Hornig et al. (2015) describieron un patrón bifásico en EM/SFC: durante los primeros 3 años predominan niveles elevados de citocinas proinflamatorias —incluyendo IFN-γ, IL-17A e IL-12p40— mientras que en fases tardías estos marcadores descienden, sugiriendo adaptación, desregulación progresiva o agotamiento inmunitario.
- Elevación de citoquinas asociadas a severidad
- Montoya et al. (2017) demostraron que la severidad clínica se correlaciona con niveles elevados de múltiples citocinas proinflamatorias, como CCL11, CXCL10, IFN-γ, IL-4, IL-7 e IL-17F, independientemente de la duración de la enfermedad. Estos datos refuerzan la existencia de una inflamación sistémica sostenida.
- Autoanticuerpos funcionales contra receptores adrenérgicos y muscarínicos
- Alrededor del 30 % de los pacientes presentan autoanticuerpos dirigidos contra receptores β2-adrenérgicos y muscarínicos (M3/M4), asociados a disfunción autonómica y alteraciones microvasculares. Aunque los resultados son heterogéneos entre estudios, la evidencia de Loebel et al. (2016) y revisiones posteriores (Frontiers in Immunology, 2022) apoyan la existencia de un subgrupo con autoinmunidad funcional relevante.
- Activación anómala de linfocitos T
- Diversos estudios clásicos y contemporáneos muestran un aumento de linfocitos T CD8+ expresando marcadores de activación como HLA-DR y CD38, lo que indica una respuesta inmune crónicamente activada (Landay et al., 1991; Maes et al., 2015).
- Agotamiento inmunitario
- Estudios transcriptómicos recientes muestran disfunción en vías de presentación antigénica, desarrollo de células B, activación de macrófagos y señalización de citocinas, afectando tanto a la inmunidad innata como a la adaptativa (JCI Insight, 2024). Estos patrones son coherentes con un estado de agotamiento inmunitario crónico.
- Base genética del riesgo inmunológico
- El estudio DecodeME (2025) identificó ocho loci asociados a EM/SFC, incluyendo genes vinculados a la función de células T (BTN2A2), inmunidad de mucosa (OLFM4) y regulación inflamatoria, aportando la primera evidencia genética robusta de predisposición inmunitaria y neurológica.
Estas alteraciones generan una inflamación persistente de bajo grado, incapacidad para eliminar virus latentes y aumento de la toxicidad sistémica.
2.2. EJE 2 — Disfunción vascular y endotelial
A estos hallazgos se suman alteraciones vasculares y endoteliales menos conocidas pero muy relevantes:
- Daño en el glucocálix endotelial, con elevación persistente de marcadores como sindecan‑1, incluso tras infecciones leves por SARS‑CoV‑2 (Vollenberg, 2021)
- Microcoagulación intravascular con formación de microcoágulos fibrilloidales (amyloid fibrin microclots), asociados a hipoperfusión tisular, activación plaquetaria y posible tolerancia inmunológica alterada. (Pretorius, 2024)
- Hipoperfusión cerebral asociada a niebla mental, intolerancia ortostática y fatiga. (Van Campen, 2020)
- Alteraciones en expresión de adhesinas e integrinas, sobreexpresión de moléculas procoagulantes como von Willebrand factor, disrupción del óxido nítrico y aumento de permeabilidad capilar por daño del glucocálix. (Wu, X, 2023)
Este estado de disfunción inmunovascular crónica puede considerarse la raíz fisiopatológica común desde la cual se ramifican otras alteraciones: disautonomía, neuroinflamación, hipoxia, estrés oxidativo, disbiosis, disfunción mitocondrial y, finalmente, fenómenos autoinmunes.
2.3. EJE 3 — Disautonomía y Hemodinámica
La evidencia en EM/SFC y COVID persistente muestra una combinación de disautonomía y alteración hemodinámica que actúan como un único mecanismo integrado.
Ambos sistemas son inseparables, porque el sistema nervioso autónomo regula:
- el tono venoso
- el retorno venoso
- la precarga cardíaca
- la frecuencia cardíaca
- y la distribución de la sangre
a) COMPONENTE AUTONÓMICO
Hallazgos frecuentes:
- POTS
- Hipotensión ortostática
- Taquicardia persistente
- Hipersimpaticotonía
- Fallo parasimpático (non-dipping nocturno)
- Neuropatía de fibras finas (SNA)
Estas alteraciones impiden regular adecuadamente el tono vascular y la estabilidad circulatoria.
b) COMPONENTE HEMODINÁMICO (precarga y volumen efectivo)
Como consecuencia de la disautonomía + daño endotelial aparecen:
- Hipovolemia efectiva
- Pooling venoso en piernas y territorio esplácnico
- Baja precarga de ambos ventrículos
- Volumen sistólico bajo
- Presión de pulso reducida
- Frecuencia cardíaca elevada para compensar
- FC nocturna inapropiadamente alta
En ortostatismo, este eje integrado genera:
- caída del retorno venoso
- hipoperfusión cerebral
- intolerancia ortostática
- empeoramiento del PEM y la fatiga sistémica
Conclusión del eje 3
La disautonomía-hemodinámica es uno de los pilares del SIVAS:
La alteración del sistema nervioso autónomo, combinada con hipovolemia efectiva y baja precarga, produce hipoperfusión tisular, intolerancia ortostática y gran parte de los síntomas cardiovasculares y neurológicos del SIVAS.
Este eje actúa como puente entre:
- la disfunción vascular
- el sistema inmune
- y la sintomatología sistémica (PEM, niebla mental, debilidad, disnea no pulmonar)
La disfunción autonómica afecta especialmente al control del tono venoso y la distribución de la sangre, uniendo el eje vascular con el hemodinámico.
2.2 DIsfunción Vascular
A estos hallazgos se suman alteraciones vasculares y endoteliales menos conocidas pero muy relevantes:
- Daño en el glucocálix endotelial, con elevación persistente de marcadores como sindecan‑1, incluso tras infecciones leves por SARS‑CoV‑2 (Vollenberg, 2021)
- Microcoagulación intravascular con formación de microcoágulos fibrilloidales (amyloid fibrin microclots), asociados a hipoperfusión tisular, activación plaquetaria y posible tolerancia inmunológica alterada. (Pretorius, 2024)
- Hipoperfusión cerebral asociada a niebla mental, intolerancia ortostática y fatiga. (Van Campen, 2020)
- Alteraciones en expresión de adhesinas e integrinas, sobreexpresión de moléculas procoagulantes como von Willebrand factor, disrupción del óxido nítrico y aumento de permeabilidad capilar por daño del glucocálix. (Wu, X, 2023)
Este estado de disfunción inmunovascular crónica puede considerarse la raíz fisiopatológica común desde la cual se ramifican otras alteraciones: disautonomía, neuroinflamación, hipoxia, estrés oxidativo, disbiosis, disfunción mitocondrial y, finalmente, fenómenos autoinmunes.
3. Manifestaciones multisistémicas derivadas del SIVP
| Dominio afectado | Manifestaciones clínicas principales | Mecanismo fisiopatológico propuesto |
|---|---|---|
| Inmunidad antiviral | Reactivaciones crónicas (EBV, HHV-6, CMV, etc.) | Fallo en el control inmunológico de virus latentes |
| Sistema nervioso autónomo | Disautonomía, POTS, hipotensión ortostática, bradicardia | Inflamación neurovascular, daño en ganglios autonómicos (Wirth & Scheibenbogen, 2021) |
| Sistema vascular | Hipoperfusión cerebral, acrocianosis, microcoagulación | Disfunción endotelial, activación plaquetaria, daño capilar |
| Metabolismo energético | Fatiga post-esfuerzo, debilidad muscular, intolerancia al ejercicio | Inhibición mitocondrial mediada por citoquinas |
| Neuroinflamación | Niebla mental, sensibilidad sensorial, disfunción cognitiva | Activación de microglía y neurotoxicidad crónica por debilidad de la barrera hematoencefálica y reactivaciones de virus neurotrópicos |
| Eje intestino-inmune | Disbiosis, permeabilidad aumentada, intolerancias alimentarias | Translocación bacteriana y reacción inmune de bajo grado continua |
4. Del síndrome postinfeccioso al Long Covid
Aunque el término «Síndrome de Fatiga Crónica» no se consolidó hasta finales del siglo XX, los síndromes postinfecciosos tienen una historia documentada desde hace más de un siglo. Tras epidemias de enfermedades infecciosas como la gripe rusa (1890), la gripe española (1918) o el SARS-CoV-1 (2003), se describieron con frecuencia cuadros persistentes de fatiga, dolor, disautonomía y síntomas neurológicos difusos.
Durante los años 30 a 60, varias de estas presentaciones clínicas fueron clasificadas como «poliomielitis atípica«, «polio suave» o «epidemic neuromyasthenia«, ya que muchos casos compartían síntomas motores o neurales pero no cursaban con parálisis. Algunos brotes bien documentados ocurrieron en Iceland (1948), Los Ángeles (1934) y Londres (1956), y afectaron tanto a adultos como a niños, generando interés en su posible origen postviral, inmunológico o neurotóxico.
Estos síndromes fueron rebautizados a lo largo de las décadas como «síndrome de post-viriasis», «fatiga postinfecciosa», «encefalomielitis benigna», y finalmente Síndrome de Fatiga Crónica / Encefalomielitis Miálgica (SFC/EM).
La pandemia de COVID-19 ha reavivado el interés científico por este fenómeno. El llamado COVID persistente comparte mecanismos inmunológicos y clínicos con el SFC/EM: reactivaciones virales, inflamación crónica, disfunción mitocondrial, alteración del eje HHA y síntomas neurovasculares persistentes (Komaroff, A. L., & Bateman, L. (2021), Proal & VanElzakker, 2021; Renz-Polster et al., 2022).
Por tanto, el Síndrome Inmunovascular Progresivo (SIVP) puede entenderse como el paraguas que agrupa múltiples síndromes postinfecciosos, con una raíz común: la incapacidad del sistema inmunológico para resolver correctamente la fase postaguda de una infección.
5. Vulnerabilidades genéticas y predisposición
Cada vez más estudios sugieren que ciertos factores genéticos predisponen a desarrollar un Síndrome Inmunovascular Progresivo ante infecciones, estrés fisiológico o tóxicos. Estas vulnerabilidades no son deterministas, pero sí aumentan la probabilidad de una respuesta inmune disfuncional, problemas de detoxificación, estrés oxidativo, alteraciones del tejido conectivo, disautonomía, microcoagulación y persistencia viral.
Aunque los mecanismos son complejos y diversos, se ha observado la implicación de polimorfismos en genes de metilación, estrés oxidativo, inmunidad innata y adaptativa, coagulación, reparación de matriz extracelular, colágeno y función endotelial, muchos de ellos también presentes en subgrupos de pacientes con SFC/EM, COVID persistente, POTS o hipermovilidad.
Estos hallazgos refuerzan la idea de que una susceptibilidad genética puede ser la base sobre la que actúan los desencadenantes externos, dificultando la resolución del proceso inflamatorio y reparador tras la infección.
6. Propuesta clínica y de investigación
Adoptar el marco del Síndrome Inmunovascular Progresivo (SIVP) permitiría:
- Superar la visión reduccionista de la “fatiga” como síntoma central.
- Unificar criterios diagnósticos e incluir pruebas inmunológicas y vasculares estándar.
- Abrir nuevas vías terapéuticas: antivirales, inmunomoduladores, reguladores vasculares y antioxidantes.
- Validar biomarcadores inmunes, neurovasculares y metabólicos como indicadores pronósticos y terapéuticos.
6.1 Pruebas diagnósticas recomendadas para caracterizar el SIVAP:
Perfil inmunológico y viral
- Linfocitos T, B, NK (totales y subtipos)
- Ratio CD4/CD8
- Inmunoglobulinas totales y específicas (IgG, IgA, IgM)
- Citoquinas séricas: IL-1β, IL-6, IL-10, IFN-γ, TNF-α
- ELISpot o PCR para EBV, HHV-6, CMV
Función mitocondrial y estrés oxidativo
- Ácidos orgánicos en orina (succinato, lactato, piruvato, HVA, VMA…)
- 8-OHdG, glutatión reducido/oxidado, CoQ10
Disfunción vascular, endotelial o autonómica
- Tilt test (prueba de mesa basculante)
- Frecuencia cardíaca en reposo y post-esfuerzo
- Dímero D, fibrinógeno, complejo trombina-antitrombina, Lp-PLA2
- WF, VCAM-1, ICAM-1, E-selectina, Endoglina soluble (sCD105), Angiopoyetina-2 (Ang-2), ADMA, Nitritos/nitratos plasmáticos (NOx)
- Pruebas de función endotelial:
- Flujo mediado por dilatación (FMD)
- Velocidad de onda de pulso (PWV)
- Índice de reactividad endotelial (EndoPAT)
- Medición de óxido nítrico plasmático y eNOS
Intestino y barrera epitelial
- Zonulina, IgA secretora, EPX, calprotectina
- Test de disbiosis intestinal por secuenciación (NGS)
Genética funcional y polimorfismos relevantes
- Metilación: MTHFR, MTRR, BHMT, COMT
- Detoxificación / antioxidantes: GSTT1, GSTM1, SOD2, NQO1, GPX1
- Tejido conectivo y disautonomía: COL5A1, TNXB, FBN1, PIEZO1
- Inmunidad innata y adaptativa: HLA-DR, HLA-DQ, TLR3, TLR4, IFNAR1, IL10, TNF
Estas pruebas permiten una caracterización profunda y multidimensional del síndrome, facilitando un abordaje personalizado y racional del tratamiento.
7. Conclusión
El Síndrome Inmunovascular Progresivo (SIVP) es una propuesta integradora que redefine el Síndrome de Fatiga Crónica / Encefalomielitis Miálgica (SFC/EM) no como un trastorno psicofuncional, sino como una enfermedad sistémica de base neuroinmunitaria, metabólica y vascular, caracterizada por disfunción inmune persistente, susceptibilidad genética, alteraciones endoteliales y deterioro en la recuperación postinfecciosa.
Este enfoque permite comprender de forma más rigurosa la heterogeneidad clínica del SFC/EM, integrando hallazgos sobre inmunidad celular, inflamación crónica, disautonomía, estrés oxidativo, disfunción mitocondrial, permeabilidad intestinal y microcoagulación. También ofrece un marco clínico y de investigación útil para otras entidades asociadas, como Long COVID, POTS, hipermovilidad y encefalopatías postvirales.
Adoptar este paradigma podría marcar un punto de inflexión en el reconocimiento, diagnóstico y tratamiento personalizado de millones de personas afectadas en todo el mundo, abriendo la puerta a intervenciones más racionales y eficaces que aborden la raíz del problema en lugar de centrarse únicamente en los síntomas.
Referencias científicas clave
- Hornig, M., et al. (2015). Distinct plasma immune signatures in ME/CFS are present early in the course of illness. Sci Adv, 1(1), https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.1400121
- Montoya, J. G., et al. (2017). Cytokine signature associated with disease severity in chronic fatigue syndrome patients. PNAS, 114(34), E7150–E7158. https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.1710519114
- Vollenberg, R., et al. (2021). Indications of Persistent Glycocalyx Damage in Convalescent COVID-19 Patients: A Prospective Multicenter Study and Hypothesis. Viruses, 13(11), 2324. https://doi.org/10.3390/v13112324
- Pretorius, E., et al. (2024). Flow Clotometry: Measuring Amyloid Microclots in ME/CFS, Long COVID, and Healthy Samples with Imaging Flow Cytometry. Research Square, May 2024. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-4507472/v1
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- Wirth, K., & Scheibenbogen, C. (2021). An attempt to explain the neurological symptoms of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. https://translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-021-03143-3
- Komaroff, A. L., & Bateman, L. (2021). Will COVID-19 Lead to Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome? Frontiers in Medicine, 7, 606824. https://www.frontiersin.org/journals/medicine/articles/10.3389/fmed.2020.606824/full
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- Renz-Polster, H., & Scheibenbogen, C. (2022). Post-COVID syndrome with fatigue and exercise intolerance: myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Innere Medizin (Heidelberg), 63(8), 830–839. https://doi.org/10.1007/s00108-022-01369-x
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