Leucotrienos y COVID persistente: qué son y por qué importan

Los leucotrienos son mediadores lipídicos del sistema inmune derivados del ácido araquidónico a través de la vía de la 5-lipoxigenasa (5-LOX). En condiciones inflamatorias persistentes, como ocurre en COVID-19 y en algunos casos de COVID persistente, estos compuestos pueden contribuir a síntomas como disnea, opresión torácica, inflamación vascular y activación mastocitaria.

Aunque la investigación en este campo todavía es emergente, múltiples estudios apuntan a que la inflamación crónica, la activación de mastocitos y las alteraciones inmunitarias de COVID persistente podrían implicar leucotrienos como parte del perfil inflamatorio prolongado.

1. Qué son los leucotrienos y cómo se generan

Los leucotrienos son parte de los eicosanoides, un amplio grupo de mediadores derivados de ácidos grasos esenciales que regulan inflamación, coagulopatía y respuesta inmunitaria. En específico, los leucotrienos cisteinílicos (LTC₄, LTD₄, LTE₄) y el LTB₄ son potentes bronco- y vasoconstrictores y aumentan la permeabilidad vascular. Su producción es catalizada por la 5-lipoxigenasa (5-LOX) a partir del ácido araquidónico.

2. Evidencia de leucotrienos en infecciones por SARS-CoV-2

En estudios de pacientes con COVID agudo, niveles de leucotrienos han sido encontrados elevados en fluidos pulmonares y asociados a inflamación significativa. Por ejemplo, análisis de bronchoalveolar lavage detectó leucotrieno B₄ y otros mediadores lipídicos asociados a citoquinas inflamatorias en pacientes hospitalizados por infección por SARS-CoV-2, lo cual sugiere un rol de estos mediadores en patología pulmonar y respuesta inmunitaria.

Además, un estudio independiente observó que, incluso meses después de una infección leve de COVID-19, las concentraciones de leucotrienos permanecían elevadas en macrófagos, lo que sugiere que la respuesta inflamatoria mediada por estos compuestos puede mantenerse de forma prolongada.

3. SAM/MCAS y COVID persistente — relación fisiopatológica

Existe evidencia de que, en muchos casos de COVID persistente, los patrones clínicos y biomoleculares se solapan con los observados en el Síndrome de Activación Mastocitaria (SAM o MCAS), que incluye liberación de histamina, prostaglandinas, citoquinas y leucotrienos. Un estudio observacional mostró que personas con COVID persistente compartían sintomatología casi idéntica a pacientes con MCAS clásico (Weinstock, 2021)

La activación de mastocitos, especialmente en espacios perivasculares pulmonares, supone que mediadores como los leucotrienos puedan jugar un papel central en síntomas respiratorios que no se explican por enfermedad pulmonar estructural clásica.

4. Síntomas asociados a leucotrienos en COVID persistente

Los leucotrienos pueden producir:

Broncoconstricción intensa → sensación de “pecho apretado” y disnea
Edema de la mucosa → tos seca y sensación de falta de aire
Vasoconstricción microvascular → hipoperfusión tisular
Inflamación crónica → fatiga, dolor torácico intermitente

Estos efectos ocurren aunque la tomografía y la función pulmonar puedan resultar normales, y suelen responder mal a broncodilatadores tradicionales.

5. Cómo diagnosticar activación de leucotrienos

Además de perfiles de citoquinas inflamatorias, existen pruebas específicas:

LTE₄ en orina de 24 h – biomarcador directo de producción de leucotrienos sistémicos.
Marcadores de activación mastocitaria (triptasa, 11β-PGF₂α) pueden sugerir fuente de producción elevada.
FeNO (óxido nítrico exhalado) puede indicar inflamación eosinofílica/leucotrieno dominante.

6. Qué empeora la producción de leucotrienos

Algunos factores pueden amplificar esta vía:

Alimentos proinflamatorios y sensibilidad alimentaria (por ejemplo gluten o lácteos en algunos pacientes con COVID persistente).
Síntomas de intolerancia alimentaria, que son frecuentes en COVID persistente.
Estrés crónico y estados inflamatorios mantenidos.
Infecciones persistentes o reactivaciones virales

7. Nutrición y COVID persistente

Si bien no hay ensayos controlados que midan leucotrienos directamente y dieta, las pautas de alimentación antiinflamatoria se recomiendan con base en reducción de estrés oxidativo y mejora de la inmunomodulación. Las recomendaciones incluyen:

Dieta rica en antioxidantes (frutas, verduras, grasas insaturadas como aceite de oliva).
Reducción de alimentos procesados y potencialmente inmuno-activadores como gluten o lácteos, si se asocian a síntomas.
Evaluación y corrección de deficiencias nutricionales (vitamina D, B12, omega-3) puede modular respuesta inmunitaria.

Cuadro práctico: alimentos que tienden a aumentar o reducir la activación de leucotrienos

Tipo de alimento	Efecto sobre leucotrienos	Mecanismo fisiopatológico principal
Gluten (trigo, cebada, centeno)	⬆ Aumenta	Activa TLR-4, aumenta permeabilidad intestinal, sube IL-4, IL-5 e IL-6 → activa 5-LOX
Huevos	⬆ Aumenta	Activación mastocitaria y eosinofílica → liberación de leucotrienos
Lácteos	⬆ Aumenta	Estimulan IL-6 y TNF-α, favorecen inflamación intestinal y mastocitaria
Soja	⬆ Aumenta	Estimula IL-4 e IL-5 → favorece producción de leucotrienos
Legumbres (lentejas, garbanzos, guisantes)	⬆ Aumenta	Lectinas y fermentación intestinal → activación inmune y mastocitaria
Frutos secos	⬆ Aumenta	Proteínas inmunoactivadoras → IL-4, activación mastocitaria
AINEs (aspirina, ibuprofeno)	⬆ Aumenta	Desvían el metabolismo del ácido araquidónico hacia la vía de los leucotrienos
Azúcares refinados	⬆ Aumenta	Suben IL-6, estrés oxidativo y activación de NF-κB
Arroz blanco	⬇ Neutro / reduce	Baja activación inmune, fácil digestión
Patata y boniato	⬇ Reduce	Fuente segura de carbohidratos sin activación inmunitaria
Pescado blanco	⬇ Reduce	Baja carga inflamatoria, proteínas bien toleradas
Pollo y pavo	⬇ Reduce	Proteína baja en histamina y baja activación inmune
Verduras cocidas (calabacín, zanahoria, calabaza)	⬇ Reduce	Mejoran barrera intestinal y reducen carga inmunitaria
Aceite de oliva virgen extra	⬇ Reduce	Antiinflamatorio, inhibe NF-κB y COX-2
Pescado azul (EPA/DHA)	⬇ Reduce	Desplaza la producción de eicosanoides hacia resolvinas antiinflamatorias
Arándanos, manzana cocida	⬇ Reduce	Polifenoles y pectinas → mejoran microbiota y barrera intestinal

8. Tratamientos dirigidos a leucotrienos (y a sus efectos vasculares)

En COVID persistente, EM/SFC y en fenotipos con activación mastocitaria (MCAS), los leucotrienos (LTC₄, LTD₄, LTE₄) pueden contribuir no solo a broncoconstricción, sino también a vasoespasmo microvascular (pulmonar y sistémico), hipoperfusión y disautonomía. Por ello, el abordaje más útil suele combinar estrategias que:

1) Reducen la producción de leucotrienos
2) Bloquean su señalización
3) Disminuyen su liberación desde mastocitos
4) Neutralizan el vasoespasmo que provocan.

8.1. Bloqueo directo de la señalización de leucotrienos

Antagonistas del receptor de leucotrienos (CysLT1): montelukast.
- Cómo actúan: bloquean el receptor CysLT1, reduciendo broncoconstricción y parte de la vasoconstricción inducida por leucotrienos.
- Cuándo son útiles: disnea/opresión torácica, hiperreactividad bronquial, síntomas compatibles con eje mastocitario-leucotrienos.
- Precauciones: tolerancia variable; en una minoría pueden aparecer efectos neuropsiquiátricos (p. ej., insomnio, irritabilidad, sueños vívidos o empeoramiento del estado de ánimo). En caso de antecedentes de sensibilidad, conviene una estrategia prudente y supervisión clínica.

8.2. Reducción de la producción de leucotrienos (vía 5-LOX)

Inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LOX): zileuton.
- Cómo actúan: reducen la producción global de leucotrienos.
- Limitaciones: no disponibles en Europa y necesidad de monitorización hepática por potencial elevación de transaminasas.
Boswellia estandarizada (AKBA) (p. ej., extractos con contenido alto y especificado en AKBA).
- Cómo actúa: modulación/inhibición funcional de la vía 5-LOX, con descenso de mediadores proinflamatorios.
- Cuándo puede ser útil: como base nutracéutica para reducir el “tono leucotrieno” en fenotipos inflamatorios, vasoespásticos o mastocitarios.
- Nota práctica: la eficacia depende mucho de la estandarización y de la tolerancia individual.

8.3. Disminuir la liberación de leucotrienos desde mastocitos

Estabilizadores mastocitarios: ketotifeno (y, en algunos contextos, cromoglicato).
- Cómo actúan: reducen la activación/degranulación mastocitaria y, con ello, la liberación de leucotrienos e histamina.
- Cuándo son útiles: cuando se sospecha MCAS (síntomas multisistémicos, reactividad a alimentos/medicaciones, empeoramiento nocturno) y cuando la inflamación mastocitaria parece sostener el vasoespasmo y la hiperactivación simpática.

8.4. Modulación del “entorno eicosanoide” (reducción del sesgo pro-leucotrieno)

Omega-3 (EPA/DHA):
- Cómo actúan: favorecen la síntesis de mediadores pro-resolutivos y reducen el predominio de eicosanoides proinflamatorios derivados del ácido araquidónico.
Flavonoides (p. ej., quercetina, luteolina):
- Cómo actúan: modulan cascadas inflamatorias y pueden reducir la reactividad mastocitaria en algunos pacientes, con impacto indirecto sobre mediadores lipídicos.
COX-2 (p. ej., celecoxib):
- Por qué se menciona aquí: aunque no bloquea 5-LOX directamente, puede reducir el tono inflamatorio y modular el balance de eicosanoides; en algunos fenotipos también se valora por su posible impacto sobre inflamación persistente asociada a reactivación viral.
- Precauciones: requiere criterio clínico por riesgos gastrointestinales, renales y cardiovasculares según dosis, duración y perfil del paciente.

8.5. Neutralizar el vasoespasmo inducido por leucotrienos (sin bloquearlos directamente)

En algunos pacientes, los leucotrienos actúan como “gatillo” de vasoespasmo, pero el síntoma dominante (disnea, hipoperfusión, opresión torácica, manos/pies dormidos) depende del cierre del microvaso. En ese caso puede ser útil tratar el espasmo además de (o incluso antes que) perseguir una inhibición completa de leucotrienos.

Bloqueadores de canales de calcio: diltiazem (o verapamilo).
- Cómo actúan: disminuyen la contracción del músculo liso vascular al bloquear los canales de calcio tipo L, reduciendo el vasoespasmo independientemente del mediador que lo dispare (leucotrienos, histamina, catecolaminas).
- Cuándo son útiles: fenotipo vasoespástico (incluida angina vasoespástica/microvascular) y síntomas compatibles con cierre microvascular.
Donadores de óxido nítrico (NO): molsidomina.
- Cómo actúa: incrementa la señal vasodilatadora (NO) contrarrestando la pérdida/inactivación de NO en contextos inflamatorios, facilitando la apertura microvascular.
- Cuándo es útil: vasoespasmo y síntomas de hipoperfusión, especialmente si hay reactividad vascular marcada.
Antiagregación plaquetaria (selección individual):aspirina o clopidogrel.
- Cómo actúan: la aspirina inhibe COX-1 y reduce la síntesis de tromboxano A₂ (vasoconstrictor y proagregante), lo que puede mejorar el tono endotelial y disminuir la activación plaquetaria. El clopidogrel bloquea el receptor plaquetario P2Y12, reduciendo la activación y agregación plaquetaria sin inhibir COX.
- Cuándo son útiles: cuando se sospecha un componente microvascular/plaquetario (p. ej., hipoperfusión distal, estasis capilar, síntomas fluctuantes con frío/estrés) o se busca reducir vasoconstricción mediada por tromboxano y mejorar el flujo microcirculatorio.
- Precauciones: la aspirina puede empeorar síntomas en algunos pacientes con MCAS o sensibilidad a AINEs al desviar el metabolismo del ácido araquidónico hacia leucotrienos; en ese contexto, clopidogrel puede ser una alternativa preferible (siempre con indicación y supervisión médica). Ambos incrementan el riesgo de sangrado y deben individualizarse según antecedentes, medicación concomitante y riesgo gastrointestinal.

Idea clave: en fenotipos post-virales con MCAS o inflamación persistente, suele ser más eficaz una estrategia combinada: reducir producción/señalización de leucotrienos + estabilizar mastocitos + tratar el vasoespasmo. Esto permite intervenir tanto en la causa bioquímica como en el efecto final (cierre microvascular) que sostiene síntomas como disnea, hipoperfusión cerebral, fatiga y activación simpática nocturna.

9. Estudios científicos sobre leucotrienos, COVID-19 y COVID Persistente

La evidencia más sólida no demuestra todavía que los leucotrienos sean “la causa” del COVID Persistente, pero sí apoya que la vía de los eicosanoides/leucotrienos puede quedar alterada tras SARS-CoV-2.

En COVID-19 agudo, Turnbull et al. encontraron un aumento claro de mediadores lipídicos inflamatorios en suero, incluyendo LTB4, que estaba aproximadamente 10 veces más elevado en pacientes hospitalizados con SARS-CoV-2 frente a controles.

Archambault et al. observaron en lavados broncoalveolares de pacientes con COVID-19 un aumento de eicosanoides y mediadores lipídicos en pulmón, incluyendo mediadores compatibles con activación inflamatoria local.

Bohnacker et al. mostraron que, incluso tras COVID-19 leve, los macrófagos podían mantener una producción aumentada de leucotrienos durante 3–5 meses, aunque esta alteración tendía a normalizarse a los 12 meses.

Además, Weinstock et al. encontraron que los síntomas de activación mastocitaria eran frecuentes en COVID Persistente y se parecían a los observados en pacientes con MCAS, lo que refuerza la plausibilidad de mediadores como histamina, prostaglandinas y leucotrienos en un subgrupo de pacientes.

Por tanto, la hipótesis más prudente sería: los leucotrienos podrían contribuir a síntomas respiratorios, vasculares, inflamatorios o mastocitarios en un subgrupo de COVID Persistente, pero todavía faltan estudios específicos que midan LTE4 urinario, LTB4 u otros eicosanoides en cohortes amplias de pacientes con COVID Persistente.

10. Conclusión

La evidencia disponible sugiere que los leucotrienos y otros mediadores lipídicos pueden participar en la inflamación persistente tras la infección por SARS-CoV-2, especialmente en pacientes con síntomas respiratorios, vasculares o compatibles con activación mastocitaria. Aunque todavía no puede afirmarse que sean una causa directa del COVID Persistente, sí existen datos que apoyan una alteración prolongada de la vía de los eicosanoides en algunos pacientes.

Esta vía podría ayudar a explicar síntomas como disnea, opresión torácica, hiperreactividad bronquial, fatiga, intolerancia a estímulos inflamatorios, reactividad alimentaria, vasoespasmo o sensación de hipoperfusión, incluso cuando las pruebas respiratorias convencionales no muestran alteraciones claras.

Por ello, en pacientes con sospecha de activación mastocitaria, inflamación persistente o síntomas respiratorios/microvasculares, puede ser razonable valorar biomarcadores como LTE4 urinario, prostaglandinas, triptasa, FeNO y otros marcadores inflamatorios. A nivel terapéutico, el enfoque más prudente no sería “bloquear leucotrienos” de forma aislada, sino integrar esta vía dentro de una estrategia más amplia: reducción de inflamación, estabilización mastocitaria, modulación nutricional, corrección de déficits y, cuando esté indicado, tratamientos dirigidos a la vía leucotrieno/eicosanoide bajo supervisión médica.

En resumen, los leucotrienos no explican por sí solos el COVID Persistente, pero pueden ser una pieza relevante dentro del rompecabezas inmunológico, mastocitario y vascular de la enfermedad.

Bibliografía

Turnbull J, et al. Serum Levels of Proinflammatory Lipid Mediators and Specialized Proresolving Molecules Are Increased in Patients With Severe SARS-CoV-2 Infection. Journal of Infectious Diseases, 2022.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34979019/
Archambault AS, et al. High levels of eicosanoids and docosanoids in the lungs of intubated COVID-19 patients. FASEB Journal, 2021.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34033145/
Bohnacker S, et al. Mild COVID-19 imprints a long-term inflammatory eicosanoid- and chemokine memory in monocyte-derived macrophages. Mucosal Immunology, 2022.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35288643/
Weinstock LB, et al. Mast cell activation symptoms are prevalent in Long-COVID. International Journal of Infectious Diseases, 2021.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34563706/
Zaid Y, et al. Chemokines and eicosanoids fuel the hyperinflammation within the lungs of patients with severe COVID-19. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2021.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8180473/
Sumantri S, et al. Immunological dysfunction and mast cell activation syndrome in Long COVID. Asia Pacific Allergy, 2023.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10166245/