La encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC) se ha relacionado en los últimos años con alteraciones inmunológicas, autonómicas, vasculares y metabólicas. Aunque todavía no existe un modelo único que explique todos los casos, varias líneas de investigación apuntan hacia un problema común: la dificultad para mantener una perfusión tisular adecuada, especialmente durante la bipedestación y el esfuerzo.
Uno de los marcos más interesantes procede de los estudios con prueba cardiopulmonar invasiva de esfuerzo, o iCPET, realizados por el grupo de David Systrom. Estos trabajos han descrito en pacientes con EM/SFC patrones de fallo de precarga, alteración del retorno venoso y mala extracción periférica de oxígeno. Es decir, en algunos pacientes el problema no parece estar solo en el corazón o en los pulmones, sino en cómo la sangre llega al corazón, cómo se distribuye en los tejidos y cómo el oxígeno se extrae en la periferia.
En paralelo, un estudio reciente ha descrito niveles anormalmente bajos de vasopresina en pacientes con EM/SFC, junto con una capacidad insuficiente para concentrar la orina tras restricción hídrica. Este hallazgo abre una pregunta importante: ¿podría una respuesta insuficiente de vasopresina contribuir a hipovolemia, baja precarga cardíaca y mala perfusión en un subgrupo de pacientes con EM/SFC?
Este artículo propone una hipótesis integradora: la baja vasopresina no sería necesariamente un hallazgo endocrino aislado, sino una posible pieza dentro de una alteración más amplia de la regulación neurovascular, donde convergen hipovolemia, fallo de precarga, disautonomía, hipoxia microvascular y mala extracción periférica de oxígeno.
1. La hipótesis central
La hipótesis puede resumirse así:
En un subgrupo de pacientes con EM/SFC, distintos mecanismos —disautonomía, autoanticuerpos vasorreguladores, disfunción endotelial, menor deformabilidad eritrocitaria, microagregados o microcoágulos, alteraciones de la matriz extracelular y activación simpática— podrían converger en una situación de hipoperfusión e hipoxia microvascular. En paralelo, una respuesta insuficiente de vasopresina podría favorecer la pérdida de agua libre por la orina, reduciendo el volumen circulante efectivo, el retorno venoso y la precarga cardíaca. La combinación de bajo volumen efectivo y microcirculación alterada podría contribuir a intolerancia ortostática, mala extracción periférica de oxígeno, fatiga y empeoramiento post-esfuerzo.
La parte más novedosa de esta hipótesis es que la baja vasopresina podría interpretarse no solo como una alteración de la homeostasis del agua, sino como una pieza que conecta el eje hipotálamo-hipófisis posterior con la hemodinámica descrita en EM/SFC.
Sin embargo, es importante aclarar desde el inicio que esta hipótesis no está demostrada. Lo que sí existe es evidencia parcial para varios de sus componentes: fallo de precarga en iCPET, alteración de la extracción periférica de oxígeno, disfunción microvascular, autoanticuerpos contra receptores autonómicos, menor deformabilidad eritrocitaria, microcoágulos y baja vasopresina en pacientes con EM/SFC. Lo que todavía falta demostrar es cómo se relacionan exactamente entre sí.
2. Los hallazgos de Systrom: fallo de precarga y mala extracción periférica de oxígeno
Los estudios de Systrom y colaboradores son especialmente relevantes porque utilizan prueba cardiopulmonar invasiva de esfuerzo. A diferencia de una prueba de esfuerzo convencional, el iCPET permite medir variables hemodinámicas durante el ejercicio, como presiones de llenado cardíaco, gasto cardíaco, retorno venoso y extracción periférica de oxígeno.
En pacientes con EM/SFC, estos estudios han descrito dos patrones especialmente importantes:
- Fallo de precarga: presiones de llenado cardíaco anormalmente bajas durante el esfuerzo, lo que sugiere que no llega suficiente volumen de sangre al corazón para sostener adecuadamente el gasto cardíaco.
- Alteración de la extracción periférica de oxígeno: dificultad para que los tejidos extraigan o utilicen correctamente el oxígeno durante el ejercicio, incluso cuando no existe una enfermedad cardíaca o pulmonar convencional que lo explique.
Estos hallazgos son clave porque sitúan parte del problema fuera de los órganos clásicos evaluados en cardiología y neumología. El corazón puede ser estructuralmente normal y los pulmones pueden no mostrar una enfermedad obstructiva o restrictiva grave, pero aun así el paciente puede presentar intolerancia marcada al esfuerzo porque el sistema circulatorio no consigue sostener adecuadamente la entrega y extracción de oxígeno.
Desde esta perspectiva, la EM/SFC podría incluir en un subgrupo una alteración funcional del transporte de oxígeno:
no llega suficiente sangre al corazón → no se sostiene bien el gasto cardíaco → no se distribuye adecuadamente el flujo en la periferia → los tejidos extraen peor el oxígeno → aparece intolerancia al esfuerzo y PEM.
3. Cómo podría encajar la vasopresina en el fallo de precarga
La precarga cardíaca depende en gran parte del volumen de sangre que retorna al corazón. Si el volumen circulante efectivo es bajo, o si existe dificultad para mantener el retorno venoso durante la bipedestación o el esfuerzo, las presiones de llenado cardíaco pueden caer. Esto puede limitar la capacidad de aumentar el gasto cardíaco cuando los tejidos necesitan más oxígeno.
Aquí entra la vasopresina. La vasopresina, también llamada hormona antidiurética o ADH, permite que el riñón retenga agua y concentre la orina. Si la respuesta de vasopresina es insuficiente, el riñón puede eliminar demasiada agua libre, produciendo orina diluida y favoreciendo hipovolemia.
En este modelo, la secuencia sería:
vasopresina baja o inadecuada → orina diluida → pérdida de agua libre → hipovolemia → menor retorno venoso → baja precarga cardíaca → menor capacidad de aumentar el gasto cardíaco durante el esfuerzo.
Esta conexión es importante porque permite unir el hallazgo endocrino de baja vasopresina con el hallazgo hemodinámico de fallo de precarga descrito en iCPET. La vasopresina no explicaría por sí sola toda la fisiopatología de la EM/SFC, pero podría contribuir a una pieza concreta: la dificultad para sostener un volumen circulante efectivo suficiente.
4. Baja vasopresina en EM/SFC
El estudio de Huhmar et al., publicado en Endocrine Practice, evaluó a pacientes con EM/SFC tras restricción hídrica nocturna. Los autores encontraron que muchos pacientes presentaban osmolalidad plasmática elevada o relativamente alta, osmolalidad urinaria insuficientemente concentrada y vasopresina plasmática muy baja o indetectable.
Este patrón es llamativo porque, en condiciones normales, si el plasma está más concentrado o si el cuerpo necesita conservar agua, la vasopresina debería aumentar y la orina debería concentrarse. En cambio, en estos pacientes parecía existir una respuesta antidiurética insuficiente.
Los autores interpretaron estos hallazgos como una posible regulación crónicamente baja de vasopresina, con un patrón que puede recordar parcialmente a una diabetes insípida central incompleta o parcial. Esto no significa que todos los pacientes con EM/SFC tengan diabetes insípida, sino que un subgrupo podría tener una respuesta de vasopresina insuficiente para su contexto fisiológico.
Este hallazgo es coherente con síntomas frecuentes en muchos pacientes con EM/SFC, como:
- sed intensa;
- orina muy clara o diluida;
- sensación de bajo volumen circulante;
- necesidad de sal o electrolitos;
- mareo al estar de pie;
- taquicardia compensatoria;
- intolerancia ortostática.
Además, Miwa ya había descrito una paradoja relacionada: en pacientes con EM/SFC podían estar infraactivados los sistemas renina-aldosterona y hormona antidiurética pese a datos compatibles con reducción de precarga cardíaca. Es decir, el organismo parecía no activar de forma adecuada sistemas que normalmente deberían conservar volumen.
5. Microcirculación e hipoxia funcional
La otra gran pieza de esta hipótesis es la microcirculación. En EM/SFC y COVID persistente se ha propuesto que puede existir una alteración del flujo sanguíneo capilar y precapilar, capaz de limitar la entrega de oxígeno a los tejidos y afectar la función mitocondrial.
Wirth y Löhn plantearon que las alteraciones capilares y precapilares podrían interactuar de forma perjudicial, generando problemas de perfusión tisular y metabolismo energético. Esta idea encaja con la experiencia clínica de muchos pacientes: el oxígeno puede estar presente en la sangre arterial, pero no llegar adecuadamente a los tejidos o no distribuirse bien en la red capilar.
Esto podría definirse como una forma de hipoxia funcional:
el oxígeno está en la sangre, pero no llega, no se distribuye o no se aprovecha correctamente en el tejido.
Esta hipótesis ayuda a conectar la mala extracción periférica de oxígeno descrita por Systrom con mecanismos microvasculares. Si la red capilar está alterada, si hay vasoconstricción precapilar, si los glóbulos rojos circulan peor o si existen microagregados que dificultan el flujo, los tejidos pueden recibir una perfusión insuficiente durante el esfuerzo.
6. Múltiples mecanismos que podrían producir hipoxia microvascular
La hipoxia microvascular probablemente no tendría una sola causa. Podría surgir de la convergencia de varios mecanismos descritos o propuestos en EM/SFC y COVID persistente.
6.1. Autoanticuerpos contra receptores vasorreguladores
Wirth y Scheibenbogen propusieron una hipótesis unificadora de EM/SFC basada en autoanticuerpos funcionales contra receptores β2-adrenérgicos y muscarínicos M3. Estos receptores participan en la regulación autonómica, vascular e inmunológica. Si su señalización se altera, podría aparecer disfunción vasomotora, mala vasodilatación, hipoperfusión y alteración del metabolismo energético.
También se han publicado estudios que encuentran autoanticuerpos frente a receptores adrenérgicos y muscarínicos en pacientes con EM/SFC. Esto respalda la posibilidad de que, al menos en un subgrupo, exista una alteración autoinmune de la regulación autonómica y vascular.
6.2. Disfunción endotelial
El endotelio regula el tono vascular, la coagulación, la inflamación y el paso de sustancias entre sangre y tejidos. Sandvik et al. encontraron en pacientes con EM/SFC datos compatibles con reducción de la función endotelial macrovascular y microvascular, lo que sugiere que la homeostasis vascular puede estar implicada en la clínica de la enfermedad.
Más recientemente, se ha propuesto que la senescencia endotelial inducida por virus podría contribuir a EM/SFC y COVID persistente. Esta línea de investigación conecta infección, disfunción inmune, daño vascular persistente y cronicidad de síntomas.
6.3. Eritrocitos menos deformables
Para atravesar capilares muy estrechos, los glóbulos rojos necesitan deformarse. Saha et al. encontraron que los eritrocitos de pacientes con EM/SFC eran menos deformables que los de controles sanos. Si los eritrocitos son más rígidos, podrían circular peor por la microvasculatura y dificultar el suministro de oxígeno a tejidos con alta demanda energética.
6.4. Microagregados, microcoágulos y plaquetas hiperactivadas
Otro mecanismo propuesto es la presencia de microcoágulos fibrinaloides, microagregados y plaquetas hiperactivadas. Esta línea de investigación ha sido especialmente relevante en COVID persistente, pero también se ha explorado en EM/SFC.
Aunque la interpretación clínica de los microcoágulos sigue siendo debatida, el concepto encaja con una hipótesis de microcirculación alterada: incluso pequeñas obstrucciones, agregados o cambios reológicos podrían reducir el flujo capilar efectivo y empeorar la entrega de oxígeno.
6.5. Alteraciones de matriz extracelular y colágeno
Además de vasos, células sanguíneas y coagulación, la matriz extracelular también puede influir en la microcirculación. Cambios en colágeno, rigidez tisular o remodelado vascular podrían dificultar la adecuada vasodilatación y la adaptación del flujo sanguíneo a la demanda.
Esta parte está menos consolidada en EM/SFC que la disfunción endotelial o la hipótesis de autoanticuerpos, pero resulta compatible con modelos de enfermedad vascular crónica, inflamatoria y postinfecciosa.
7. El posible conflicto: conservar volumen o evitar más vasoconstricción
La vasopresina tiene dos efectos principales:
- V2 renal: retiene agua y concentra la orina.
- V1a vascular: puede aumentar el tono vasoconstrictor.
Esto plantea un posible conflicto fisiológico. Si un paciente tiene hipovolemia, el cuerpo debería aumentar la vasopresina para retener agua. Pero si al mismo tiempo existe hipoxia microvascular, vasoconstricción precapilar, disfunción endotelial, microcoágulos o mala deformabilidad eritrocitaria, una señal vasoconstrictora adicional podría ser problemática.
Desde esta hipótesis, la baja vasopresina podría reflejar una tensión entre dos necesidades:
- conservar agua para mejorar volumen circulante y precarga;
- evitar añadir más vasoconstricción a una microcirculación ya comprometida.
Esta formulación debe hacerse con cautela. No está demostrado que el organismo “decida” reducir la vasopresina para proteger la microcirculación. También podría tratarse de una descoordinación patológica del eje hipotálamo-hipófisis posterior, una alteración de barorreceptores u osmorreceptores, neuroinflamación o disautonomía central.
Por tanto, la versión más prudente sería:
la baja vasopresina podría formar parte de una descoordinación neurovascular-neuroendocrina, en la que el organismo no conserva adecuadamente agua pese a existir bajo volumen efectivo, fallo de precarga o intolerancia ortostática.
8. Un modelo integrado con los hallazgos de Systrom
La hipótesis puede integrarse con los hallazgos de Systrom de la siguiente manera.
Por un lado, la vasopresina baja o inadecuada podría contribuir a la pérdida de agua libre:
vasopresina baja → orina diluida → hipovolemia → menor retorno venoso → baja precarga cardíaca → menor gasto cardíaco efectivo durante el esfuerzo.
Por otro lado, la alteración microvascular podría dificultar la distribución y extracción periférica de oxígeno:
disfunción endotelial, autoanticuerpos, eritrocitos rígidos o microagregados → flujo capilar irregular → hipoxia microvascular → menor extracción periférica de oxígeno → intolerancia al esfuerzo y PEM.
Ambos procesos podrían reforzarse mutuamente. La hipovolemia reduce el volumen disponible para perfundir los tejidos. La disfunción microvascular impide que ese flujo se distribuya correctamente. El resultado final sería una menor capacidad para sostener el ejercicio, mayor activación simpática compensatoria, fatiga intensa y empeoramiento post-esfuerzo.
Este modelo también permite entender por qué algunos pacientes pueden tener síntomas intensos pese a pruebas convencionales relativamente normales. La alteración principal no estaría necesariamente en una lesión estructural cardíaca o pulmonar, sino en la regulación dinámica del volumen circulante, el retorno venoso, la microcirculación y la extracción periférica de oxígeno.
9. El círculo vicioso propuesto
El modelo completo podría resumirse en el siguiente círculo vicioso:
- Un desencadenante infeccioso, inmunológico o inflamatorio altera la regulación vascular y autonómica.
- Aparecen disfunción endotelial, autoanticuerpos vasorreguladores, rigidez eritrocitaria, microagregados o predominio vasoconstrictor.
- Se reduce la perfusión microvascular efectiva y aparece hipoxia funcional.
- El sistema simpático se activa para intentar mantener presión y perfusión.
- La respuesta de vasopresina no aumenta de forma adecuada, por desregulación central o por un conflicto entre retención hídrica y vasoconstricción.
- El riñón elimina demasiada agua libre, produciendo orina diluida.
- La hipovolemia reduce el retorno venoso y la precarga cardíaca.
- Durante la bipedestación o el esfuerzo, el corazón no recibe suficiente volumen para sostener el gasto cardíaco.
- La microcirculación alterada dificulta además la extracción periférica de oxígeno.
- El resultado es intolerancia ortostática, fatiga, síntomas cognitivos, disnea de esfuerzo y empeoramiento post-esfuerzo.
10. Implicaciones clínicas: qué se podría medir
Esta hipótesis no implica que todos los pacientes con EM/SFC deban recibir desmopresina ni vasopresina. Al contrario: antes de plantear cualquier tratamiento antidiurético habría que demostrar que existe poliuria hipotónica o una respuesta insuficiente de vasopresina/copeptina.
En pacientes seleccionados, especialmente aquellos con orina persistentemente clara, sed intensa, intolerancia ortostática o sospecha de hipovolemia, podrían ser útiles las siguientes pruebas:
- volumen de orina de 24 horas;
- osmolalidad plasmática medida;
- osmolalidad urinaria;
- sodio sérico;
- densidad urinaria;
- copeptina basal o estimulada;
- renina y aldosterona en contexto postural adecuado;
- test de mesa basculante o prueba ortostática activa;
- valoración de volumen plasmático o signos indirectos de hipovolemia;
- iCPET en centros especializados, cuando esté indicado.
La desmopresina podría ser conceptualmente más interesante que la vasopresina completa porque actúa principalmente sobre receptores V2 renales y tiene mucho menos efecto vasoconstrictor V1a. Sin embargo, su uso requiere supervisión médica estricta, ya que puede causar hiponatremia si se retiene demasiada agua o si el paciente bebe en exceso.
11. Qué predicciones haría esta hipótesis
Una hipótesis científica debe generar predicciones. Este modelo sugeriría que un subgrupo de pacientes con EM/SFC podría presentar simultáneamente:
- orina persistentemente diluida;
- osmolalidad urinaria baja pese a restricción hídrica o sed;
- copeptina baja o inadecuada para la osmolalidad plasmática;
- hipovolemia o bajo volumen circulante efectivo;
- fallo de precarga en iCPET;
- menor extracción periférica de oxígeno;
- intolerancia ortostática;
- activación simpática compensatoria;
- marcadores de disfunción endotelial o microvascular;
- alteraciones de deformabilidad eritrocitaria o microagregados;
- empeoramiento post-esfuerzo asociado a mala recuperación circulatoria.
También podría predecir que algunos pacientes mejorarían parcialmente con intervenciones que aumenten volumen circulante, reduzcan disautonomía o mejoren microcirculación, siempre que se individualicen y se monitoricen adecuadamente.
12. Conclusión
La baja vasopresina descrita en EM/SFC podría no ser un hallazgo endocrino aislado, sino una pieza dentro de una alteración sistémica de la regulación vascular, autonómica e inmunológica.
Integrada con los hallazgos de Systrom, esta hipótesis permite conectar varios fenómenos aparentemente separados: orina diluida, hipovolemia, baja precarga cardíaca, disautonomía, hipoxia microvascular, mala extracción periférica de oxígeno, intolerancia al esfuerzo y PEM.
El modelo propone que una respuesta insuficiente de vasopresina podría favorecer pérdida de agua libre, reducción del volumen circulante efectivo y fallo de precarga. A la vez, distintos mecanismos microvasculares —autoanticuerpos, disfunción endotelial, eritrocitos menos deformables, microagregados y alteraciones de matriz extracelular— podrían dificultar la distribución y extracción de oxígeno en los tejidos.
La parte más especulativa es la idea de que la vasopresina no aumente para evitar añadir más vasoconstricción a una microcirculación ya comprometida. Esta posibilidad es fisiológicamente plausible, pero todavía no ha sido demostrada. Por ello, debe presentarse como una hipótesis integradora que merece investigación, no como un mecanismo confirmado.
Aun así, el modelo tiene valor porque conecta síntomas frecuentes en EM/SFC con mecanismos biológicos medibles. Si se confirma en estudios futuros, podría ayudar a identificar subgrupos de pacientes y orientar pruebas clínicas más precisas.
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