En los últimos años, la investigación en encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC) ha empezado a prestar más atención a una estructura celular poco conocida fuera del ámbito biomédico: el retículo endoplasmático. Esta estructura participa en el plegamiento de proteínas, el manejo del calcio y la comunicación con las mitocondrias. Cuando se sobrecarga, puede activar una respuesta de estrés conocida como unfolded protein response, o UPR.
Esta vía ha cobrado interés en EM/SFC a raíz de un estudio publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences en 2023 sobre la proteína WASF3. El estudio propuso un mecanismo concreto para la intolerancia al esfuerzo: el estrés del retículo endoplasmático puede aumentar WASF3, y WASF3 puede localizarse en la mitocondria e interferir con los supercomplejos respiratorios, reduciendo la eficiencia de la respiración mitocondrial.
En este contexto aparece TUDCA, o ácido tauroursodesoxicólico, un ácido biliar conjugado con taurina que se ha estudiado como posible modulador del estrés del retículo endoplasmático, la función mitocondrial, la apoptosis y la inflamación. Aunque todavía no existe evidencia clínica suficiente para recomendar TUDCA como tratamiento de EM/SFC, su mecanismo lo convierte en una molécula interesante desde el punto de vista experimental.
1. Qué es TUDCA
TUDCA es la forma conjugada con taurina del ácido ursodesoxicólico, conocido como UDCA. Ambos pertenecen al grupo de los ácidos biliares hidrofílicos, más protectores que otros ácidos biliares más tóxicos.
La diferencia básica es:
- UDCA: ácido ursodesoxicólico.
- TUDCA: ácido tauroursodesoxicólico, es decir, UDCA unido a taurina.
El UDCA está disponible como medicamento en España bajo diferentes presentaciones de ácido ursodesoxicólico. Según la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, se usa para indicaciones como la disolución de cálculos biliares de colesterol, la colangitis biliar primaria y algunas enfermedades hepatobiliares asociadas a fibrosis quística en población pediátrica.
El TUDCA, en cambio, suele encontrarse más como suplemento. Su regulación, calidad y control pueden variar más que los de un medicamento autorizado, por lo que no debería interpretarse como equivalente clínico directo a un fármaco pautado.
2. Por qué se habla de TUDCA en estrés celular
TUDCA se ha estudiado durante años en modelos celulares y animales por su posible capacidad para reducir estrés del retículo endoplasmático, modular la respuesta UPR, disminuir apoptosis y estabilizar la función mitocondrial. Algunos trabajos lo describen como una “chaperona química”, es decir, una molécula que podría ayudar a reducir la acumulación de proteínas mal plegadas o la respuesta de estrés asociada.
Sin embargo, este punto debe matizarse. Investigaciones recientes han cuestionado que TUDCA actúe siempre como una chaperona química directa. Un estudio publicado en Molecular Biology of the Cell planteó que parte de sus efectos frente al estrés del retículo podrían depender de mecanismos indirectos, como cambios en la biodisponibilidad de ciertos compuestos, más que de una acción simple y universal como corrector del plegamiento proteico.
Por tanto, la idea correcta no sería que TUDCA “apaga” el estrés del retículo de forma garantizada, sino que:
TUDCA es una molécula con efectos citoprotectores en varios modelos de estrés celular, incluyendo estrés del retículo endoplasmático y disfunción mitocondrial, pero su mecanismo exacto puede depender del contexto.
3. Qué tiene que ver esto con WASF3 y EM/SFC
El estudio de WASF3 publicado en PNAS es especialmente relevante porque ofrece una conexión entre estrés celular y baja tolerancia al esfuerzo. Los autores observaron que el estrés del retículo endoplasmático inducía WASF3; esta proteína podía localizarse en la mitocondria y alterar el ensamblaje de los supercomplejos respiratorios, estructuras necesarias para que la cadena respiratoria funcione de manera eficiente.
La cadena propuesta sería:
Estrés del retículo endoplasmático → aumento de WASF3 → alteración de supercomplejos mitocondriales → menor respiración mitocondrial → intolerancia al esfuerzo.
Esto es importante porque la EM/SFC no se caracteriza solo por cansancio basal, sino por malestar post-esfuerzo, o PEM. El problema puede no ser una incapacidad absoluta para producir energía en reposo, sino una dificultad para aumentar la producción energética cuando el cuerpo necesita responder a una demanda: esfuerzo físico, estrés ortostático, actividad cognitiva o inflamación.
El estudio mostró además que, al aliviar farmacológicamente el estrés del retículo en células del paciente estudiado, disminuía WASF3 y mejoraba la función mitocondrial. Este hallazgo sugiere que actuar sobre el estrés del retículo podría ser una vía terapéutica futura, aunque todavía no ha sido demostrado en ensayos clínicos de EM/SFC.
4. Por qué TUDCA podría ser interesante en esta vía
TUDCA podría interesar en este contexto por tres razones principales.
La primera es su relación con el estrés del retículo endoplasmático. Si una parte de la disfunción energética en EM/SFC estuviera relacionada con estrés del retículo, una molécula capaz de modular esa respuesta podría tener valor experimental.
La segunda es su relación con la mitocondria. En distintos modelos, TUDCA se ha asociado a menor apoptosis, mejor estabilidad mitocondrial y menor daño celular bajo condiciones de estrés. Esto no significa que “repare mitocondrias” de forma general, pero sí que puede influir en rutas que conectan retículo, mitocondria y supervivencia celular.
La tercera es su posible relación con inflamación y daño celular. El estrés del retículo no ocurre aislado: puede activarse por inflamación, infección, hipoxia, estrés oxidativo, alteraciones del calcio, endotoxinas o disfunción metabólica. En EM/SFC, muchas de estas vías se han propuesto como fuentes de estrés celular mantenido.
5. Qué no podemos concluir todavía
Es fundamental no exagerar la utilidad de TUDCA en EM/SFC.
Actualmente, no se puede afirmar que TUDCA sea un tratamiento demostrado para la EM/SFC. Tampoco se ha demostrado que reduzca WASF3 en pacientes con EM/SFC, ni que mejore el PEM, ni que normalice la respiración mitocondrial en ensayos clínicos.
Lo que sí puede decirse es más prudente:
El estudio de WASF3 sugiere que reducir el estrés del retículo endoplasmático podría mejorar la función mitocondrial en un modelo celular relacionado con intolerancia al esfuerzo. Como TUDCA se ha estudiado en otros contextos como modulador del estrés del retículo y de la función mitocondrial, podría ser una molécula de interés experimental, pero no un tratamiento validado para EM/SFC.
6. Diferencia entre TUDCA y UDCA
Aunque TUDCA y UDCA son similares, no son exactamente lo mismo.
| Sustancia | Qué es | Situación práctica |
|---|---|---|
| UDCA | Ácido ursodesoxicólico | Medicamento regulado en España, con indicaciones hepatobiliares concretas |
| TUDCA | UDCA conjugado con taurina | Suele venderse como suplemento; más usado en investigación sobre estrés celular |
UDCA tiene un uso clínico establecido en enfermedades biliares y hepáticas. TUDCA, aunque biológicamente relacionado, se comercializa con frecuencia como suplemento y no tiene una indicación aprobada para EM/SFC.
Esto es importante porque, aunque ambos se parezcan, la evidencia clínica y la regulación no son equivalentes.
7. En qué pacientes podría tener más sentido estudiarlo
Desde un punto de vista teórico, TUDCA o la vía UDCA/TUDCA podrían ser más interesantes en pacientes con señales de:
- Estrés mitocondrial o mala tolerancia al esfuerzo.
- Lactato elevado o acidosis tras esfuerzo.
- Alteraciones de marcadores hepáticos o biliares, como GGT elevada.
- Inflamación persistente.
- Estrés oxidativo.
- Disfunción endotelial o mala perfusión.
- Sospecha de estrés del retículo endoplasmático o alteración proteostática.
Pero estas son hipótesis de estratificación, no criterios clínicos validados.
En EM/SFC, el problema no suele estar en una única vía. Puede haber interacción entre infección previa, activación inmune, disautonomía, mala perfusión, hipoxia tisular, inflamación, autoanticuerpos, microcirculación y metabolismo energético. Si todas esas señales mantienen a la célula en estado de estrés, una vía como la del retículo endoplasmático podría actuar como punto de convergencia.
8. Riesgos y precauciones
Aunque TUDCA se venda como suplemento en muchos países, no significa que sea inocuo para todo el mundo.
Puede producir molestias digestivas, diarrea, cambios en el flujo biliar o interacción indirecta con situaciones hepáticas, biliares o digestivas. Además, en personas que toman muchos fármacos o suplementos, conviene tener especial cuidado con la tolerancia, las enzimas hepáticas y el contexto clínico.
Con UDCA, al ser medicamento, lo adecuado es usarlo bajo prescripción médica y según indicaciones aprobadas o criterio clínico individual.
En personas con EM/SFC y polimedicación, lo prudente sería no introducirlo como “tratamiento mitocondrial” sin revisar antes función hepática, vesícula, medicación concomitante y objetivos claros de seguimiento.
9. Qué marcadores podrían ayudar a contextualizarlo
Si se quisiera valorar la vía de estrés celular/mitocondrial, algunas pruebas podrían aportar contexto, aunque ninguna confirma por sí sola que TUDCA vaya a ayudar:
| Área | Marcadores posibles |
|---|---|
| Función hepática/biliar | GGT, ALT, AST, fosfatasa alcalina, bilirrubina |
| Estrés mitocondrial | GDF-15, FGF-21, lactato, piruvato, ratio lactato/piruvato |
| Metabolismo muscular | CK, LDH, lactato post-esfuerzo |
| Inflamación | PCR, ferritina, IL-6, TNF-α, IL-8 |
| Endotelio/coagulación | ICAM-1, VCAM-1, P-selectina, vWF, dímero D, fibrinógeno |
| Estrés oxidativo | 8-OHdG, F2-isoprostanos, glutatión GSH/GSSG |
El valor de estas pruebas no estaría en diagnosticar EM/SFC, sino en entender qué tipo de estrés biológico predomina en un paciente concreto.
10. Conclusión
TUDCA es una molécula interesante porque se sitúa en un cruce relevante para la EM/SFC: estrés del retículo endoplasmático, mitocondria, inflamación y supervivencia celular.
El estudio de WASF3 en EM/SFC mostró que el estrés del retículo puede inducir una proteína capaz de interferir con la organización de la cadena respiratoria mitocondrial y reducir la tolerancia al esfuerzo. Además, al reducir experimentalmente ese estrés en células, disminuía WASF3 y mejoraba la función mitocondrial.
Esto no convierte a TUDCA en un tratamiento probado, pero sí lo coloca como una molécula potencialmente interesante para investigar en subgrupos de EM/SFC con señales de estrés celular, alteración energética o disfunción mitocondrial.
La formulación más prudente sería:
TUDCA podría tener utilidad teórica como modulador del estrés del retículo endoplasmático y de la comunicación retículo-mitocondria, una vía que el estudio de WASF3 ha relacionado con la intolerancia al esfuerzo en EM/SFC. Sin embargo, su uso en EM/SFC sigue siendo experimental y debe distinguirse claramente de los usos clínicos establecidos del UDCA en enfermedades hepatobiliares.
Referencias
- Wang PY, Zhou M, Li Q, Leto TL, Chen J, et al. WASF3 disrupts mitochondrial respiration and may mediate exercise intolerance in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2023;120(34):e2302738120. DOI: 10.1073/pnas.2302738120. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2302738120
- Yoon YM, Lee JH, Yun SP, Han YS, Yun CW, Lee HJ, et al. Tauroursodeoxycholic acid reduces ER stress by regulating of Akt-dependent cellular prion protein. Scientific Reports. 2016;6:39838. DOI: 10.1038/srep39838. https://www.nature.com/articles/srep39838
- Uppala JK, Gani AR, Ramaiah KVA. Chemical chaperone, TUDCA unlike PBA, mitigates protein aggregation efficiently and resists ER and non-ER stress induced HepG2 cell death. Scientific Reports. 2017;7:3831. DOI: 10.1038/s41598-017-03940-1. https://www.nature.com/articles/s41598-017-03940-1
- Chadwick SR, Stack-Couture S, Berg MD, Di Gregorio SE, Lung B, Genereaux J, Moir RD, Brandl CJ, Willis IM, Snapp EL, Lajoie P. TUDCA modulates drug bioavailability to regulate resistance to acute ER stress in Saccharomyces cerevisiae. Molecular Biology of the Cell. 2025;36(2). DOI: 10.1091/mbc.E24-04-0147. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11809307/
- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Prospecto: Ácido Ursodesoxicólico Grindeks 250 mg cápsulas duras EFG. CIMA-AEMPS. https://cima.aemps.es/cima/dochtml/p/85534/P_85534.html
- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnica: Ursochol 150 mg comprimidos. CIMA-AEMPS. https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/56119/FichaTecnica_56119.html
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