En los últimos años se ha acumulado evidencia de que la disfunción endotelial y la formación de microcoágulos resistentes a la degradación son fenómenos centrales en el Covid persistente (Long Covid) y la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC). Estos procesos reducen la oxigenación de los tejidos y contribuyen a síntomas como fatiga extrema, malestar post-esfuerzo, dolor torácico y palpitaciones.
La Sulodexida, un fármaco con acción vasculoprotectora y fibrinolítica, ha empezado a posicionarse como una estrategia potencial para abordar estos mecanismos.
1. ¿Qué es la Sulodexida?
La Sulodexida es un fármaco compuesto por una mezcla natural de glicosaminoglicanos (GAGs), extraídos de la mucosa intestinal porcina. Su fórmula se compone principalmente de:
- 80% heparina de bajo peso molecular → con actividad anticoagulante y profibrinolítica, pero de intensidad mucho menor que la heparina convencional, lo que reduce el riesgo hemorrágico.
- 20% dermatan sulfato → con afinidad por la heparina cofactor II, lo que potencia la inhibición de la trombina y aporta efecto antitrombótico adicional.
1.1 Presentaciones en España
En nuestro país, la Sulodexida se comercializa bajo el nombre de Aterina® (laboratorio Alfasigma), con dos formas farmacéuticas autorizadas por la AEMPS:
- Aterina® 15 mg cápsulas blandas (orales) → cada cápsula equivale a 150 LSU. El envase contiene 60 cápsulas.
- Aterina® 60 mg/2 ml solución inyectable → cada ampolla equivale a 600 LSU, en caja de 6 ampollas para administración intramuscular o intravenosa.
1.2 Mecanismo de acción global
La Sulodexida no es un anticoagulante clásico, sino un modulador del equilibrio hemostático. Sus efectos principales son:
- Modulación de la coagulación
- Inhibe de forma parcial la trombina (enzima central de la cascada de coagulación).
- Refuerza la acción de la antitrombina III y del heparina cofactor II.
- Esto reduce la formación excesiva de fibrina sin provocar un riesgo alto de sangrado.
- Estimulación de la fibrinólisis
- Aumenta la liberación y actividad del activador tisular del plasminógeno (t-PA).
- Disminuye los niveles de PAI-1 (inhibidor del activador del plasminógeno).
- Este doble efecto favorece la disolución de microcoágulos y trombos resistentes.
- Protección del endotelio vascular
- Refuerza y ayuda a restaurar el glicocálix endotelial, una capa de proteoglicanos y GAGs que recubre la superficie de los vasos y que se daña en infecciones, inflamación crónica o hiperglucemia.
- Reduce la expresión de moléculas de adhesión endotelial (VCAM-1, ICAM-1), lo que disminuye la activación inflamatoria y la adhesión de leucocitos al endotelio.
- Favorece la microcirculación al mejorar la fluidez sanguínea y reducir la viscosidad plasmática.
1.3 Usos clínicos tradicionales
La Sulodexida tiene décadas de aplicación en enfermedades vasculares crónicas, con eficacia demostrada en:
- Insuficiencia venosa crónica y úlceras venosas, mejorando el dolor, la hinchazón y la cicatrización.
- Claudicación intermitente (arteriopatía periférica), con mejoras en la distancia recorrida al caminar.
- Microangiopatías diabéticas, especialmente la nefropatía diabética, donde ayuda a proteger el endotelio renal y reducir la proteinuria.
1.4 Ventaja frente a anticoagulantes clásicos
A diferencia de anticoagulantes como la heparina o la warfarina, la Sulodexida:
- Combina efectos antitrombóticos, profibrinolíticos, antiinflamatorios y endotelio-protectores, lo que le confiere un perfil más versátil en enfermedades crónicas con alteración vascular.
- No aumenta significativamente el riesgo de hemorragia a dosis terapéuticas.
- Puede usarse en tratamientos prolongados.
2. Evidencia en Covid persistente
2.1 El estudio TUN-EndCOV (Túnez, 2022)
El ensayo TUN-EndCOV, publicado en Frontiers in Cardiovascular Medicine por Charfeddine y colaboradores, representa hasta la fecha la evidencia clínica más sólida sobre el uso de Sulodexida en Covid persistente.
Diseño y metodología
- Población: 290 pacientes con síntomas prolongados de Covid-19 (dolor torácico, palpitaciones, fatiga) y evidencias de disfunción endotelial.
- Intervención: tratamiento con Sulodexida oral (250 LSU equivalentes a 25 mg dos veces al día) durante 21 días, comparado frente a un grupo sin tratamiento farmacológico específico.
- Evaluación de la función endotelial: se utilizó el sistema EndoPAT® (Itamar Medical), un dispositivo no invasivo aprobado por la FDA que mide el tono arterial periférico en los dedos.
- Mediante sensores digitales y una maniobra de oclusión en el brazo, se valora la capacidad de los vasos sanguíneos para vasodilatarse tras liberar la presión (vasodilatación dependiente del endotelio).
- El dispositivo calcula un Endothelium Quality Index (EQI): un valor objetivo que refleja la salud del endotelio y del glicocálix vascular.
- Un EQI bajo indica disfunción endotelial, mientras que un aumento en este índice representa una mejoría en la función vascular.
Resultados principales
- Dolor torácico: mejoró en el 83,7% de los pacientes tratados vs. 43,6% en el grupo control.
- Palpitaciones: mejoraron en el 85,2% de los tratados vs. 52,9% de los controles.
- Función endotelial (EQI): incremento medio de 0,66 en el grupo Sulodexida vs. 0,18 en el grupo control (p < 0,001).
Correlaciones fisiopatológicas
La mejoría del EQI medida con EndoPAT® se correlacionó de forma significativa con la reducción de dolor torácico y palpitaciones. Esto confirma que los síntomas cardiovasculares del Covid persistente están estrechamente ligados a una disfunción endotelial mantenida, más que a secuelas estructurales permanentes.
Relevancia del estudio
- Es el primer ensayo prospectivo multicéntrico que demuestra beneficios clínicos y fisiológicos de la Sulodexida en Covid persistente.
- Aporta evidencia objetiva mediante el EndoPAT®, una técnica validada en investigación cardiovascular.
- Refuerza la idea de que terapias dirigidas al endotelio y la microcirculación pueden ser clave en el tratamiento de estas enfermedades post-infecciosas.
Limitaciones
- Duración corta (21 días) sin seguimiento a largo plazo.
- No se midieron biomarcadores como PAI-1, dímero D o vWF.
- Evaluó principalmente síntomas cardiovasculares, sin incluir de forma directa el malestar post-esfuerzo.
3. Otros estudios de apoyo
3.1. Desarrollo y aplicaciones vasculares de la sulodexida
Coccheri S., Drug Des Devel Ther (2013)
- Diseño: Revisión narrativa extensa de la farmacología, mecanismos de acción y aplicaciones clínicas de la sulodexida.
- Aspectos principales:
- La sulodexida es una mezcla natural de glicosaminoglicanos (80% heparina de bajo peso molecular + 20% dermatan sulfato), con biodisponibilidad oral única y gran afinidad por el endotelio vascular.
- Presenta un efecto antitrombótico equilibrado, con menor riesgo hemorrágico que las heparinas convencionales.
- Efectos endotelio-protectores: preserva la integridad del glicocálix y restaura la permeabilidad vascular dañada en diabetes, aterosclerosis y modelos de inflamación.
- Acciones antiinflamatorias: inhibe la activación leucocitaria, la liberación de citocinas (TNF-α, IL-6), P-selectina y metaloproteinasas de matriz (MMP-9), lo que reduce el daño tisular.
- Efectos profibrinolíticos: aumenta activadores del plasminógeno (t-PA, u-PA) y disminuye PAI-1, favoreciendo la eliminación de fibrina y microtrombos.
- Propiedades hemorreológicas: reduce fibrinógeno y viscosidad plasmática, mejorando la oxigenación tisular.
- Acciones metabólicas: estimula la lipoproteín-lipasa, reduciendo triglicéridos y aumentando HDL, lo que aporta un beneficio antiaterosclerótico adicional.
- Evidencia clínica resumida en la revisión:
- Enfermedad venosa crónica: alivio de edema y dolor, mejoría de síntomas y reducción de recurrencia de úlceras venosas (estudio SUAVIS, >230 pacientes).
- Infarto agudo de miocardio (post-IAM): en el ensayo IPO-V2 (≈4.000 pacientes), sulodexida redujo mortalidad (-32%), reinfarto (-28%) y trombosis ventricular (-53%) durante el primer año post-IAM.
- Claudicación intermitente: meta-análisis de 18 estudios con 1.159 pacientes mostró un aumento medio de la distancia de marcha sin dolor del +36% frente a placebo.
- Nefropatía diabética: el ensayo DiNAS (2002) demostró reducción significativa de albuminuria con sulodexida oral (efecto dosis-dependiente, hasta –50% en AER).
- Conclusión de la revisión:
- La sulodexida no debe considerarse un mero “heparinoide menor”, sino un fármaco multimodal con propiedades antitrombóticas, profibrinolíticas, antiinflamatorias y endotelio-protectoras. Su perfil de seguridad favorable y la eficacia clínica documentada en distintas enfermedades vasculares justifican su uso a largo plazo y su evaluación en nuevas indicaciones como Covid persistente y EM/SFC, donde la disfunción endotelial y los microcoágulos tienen un papel central.
3.2. Covid agudo (México, 2021)
González-Ochoa AJ et al., Thrombosis and Haemostasis (2021)
- Diseño: Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes ambulatorios con Covid-19 de inicio temprano (≤3 días desde síntomas) y alto riesgo de progresión grave (según la calculadora C19HC del IMSS).
- Población: 312 pacientes reclutados en San Luis Río Colorado (México); 243 fueron incluidos en el análisis final por protocolo:
- 124 pacientes recibieron Sulodexida oral 1000 LRU/día (500 LRU cada 12 h) durante 21 días.
- 119 pacientes recibieron placebo.
- Criterio principal: necesidad de hospitalización.
- Secundarios: necesidad de oxígeno, duración de oxigenoterapia, mortalidad, eventos tromboembólicos, sangrado, y biomarcadores (Dímero D y proteína C reactiva).
- Resultados principales:
- Hospitalización: 17,7% con Sulodexida vs. 29,4% con placebo → reducción relativa del riesgo del 40% (RR 0,6; IC95% 0,37–0,96; p = 0,03).
- En análisis por intención de tratar: 14% vs. 24% → beneficio consistente (RR 0,6; IC95% 0,38–0,97; p = 0,037).
- Número necesario a tratar (NNT): 8,5.
- Oxigenoterapia: 29,8% en Sulodexida vs. 42% en placebo (RR 0,71; p = 0,05). Además, los tratados necesitaron oxígeno menos días (p = 0,02).
- Mortalidad: sin diferencia significativa (2% vs. 6%; RR 0,41; p = 0,19; estudio no potenciado para este desenlace).
- Biomarcadores:
- Dímero D >500 ng/dl: 22% en Sulodexida vs. 47% en placebo (p < 0,01).
- Proteína C reactiva media (PCR): 12,5 mg/dl en Sulodexida vs. 17,8 mg/dl en placebo (p < 0,01).
- Seguridad: No se registraron diferencias en eventos tromboembólicos ni sangrado mayor. Los efectos adversos más comunes fueron leves digestivos.
- Conclusión: El tratamiento temprano con Sulodexida redujo la necesidad de hospitalización y oxigenoterapia, y mejoró marcadores inflamatorios y protrombóticos, sin aumentar el riesgo hemorrágico. Estos hallazgos apoyan su uso ambulatorio en pacientes de riesgo con Covid-19 incipiente, aunque requieren confirmación en estudios multicéntricos más amplios.
3.3 Covid agudo (Melkumyants et al., 2022)
Melkumyants AM et al., Journal of Clinical Medicine, 2022
- Diseño: Estudio observacional, prospectivo, unicéntrico.
- Población: 28 pacientes hospitalizados con Covid-19 leve/moderado (14 control con tratamiento estándar vs. 14 con tratamiento estándar + sulodexida IV 600 U/día).
- Duración: 10 días de tratamiento (media de estancia 11,6 días).
- Resultados principales
- Células endoteliales circulantes (CEC): Sulodexida redujo el 40% frente al 18% del grupo de control
- Además, en sulodexida desaparecieron las fenestraciones típicas producidas por SARS-CoV-2 en la membrana de las CEC, indicativo de menor agresión viral endotelial.
- Agregados eritrocitarios (lodos): Sulodexida redujo el 58% frente al 19% del grupo de control
- Interpretación: mejora de la fluidez sanguínea y oxigenación tisular.
- Plaquetas activadas: Grupo sulodexida: se redujeron en un 12% mientras que en el grupo de control aumentaron un 22%.
- Agregados plaquetarios-eritrocitarios (PEA): con sulodexida aumentaron un 23% y en grupo de control un 65%.
- Marcadores bioquímicos
- Sulodexida redujo la proteína C reactiva (PCR) más rápido que el control.
- Se observó una tendencia a menor dímero D en sulodexida, aunque no alcanzó significación (posible por el tamaño pequeño de la muestra).
- Conclusiones
- La sulodexida protegió el endotelio, redujo CEC dañadas por SARS-CoV-2 y mejoró parámetros de sangre y coagulación.
- Disminuyó la activación plaquetaria y la formación de lodos eritrocitarios, lo que puede mejorar la microcirculación y reducir hipoxia tisular.
- No se observaron eventos hemorrágicos ni complicaciones de seguridad.
- Aunque limitado por el tamaño muestral pequeño, este estudio aporta evidencia directa de que la sulodexida puede defender el endotelio y normalizar la hemostasia en Covid agudo leve/moderado, reforzando su potencial como terapia vasculoprotectora.
3.4. Covid persistente / convalecencia (González-Ochoa et al., 2025)
González-Ochoa AJ et al., 2025
Diseño: Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes en fase de convalecencia tras COVID-19 (≥3 semanas desde la infección aguda) con síntomas persistentes y evidencia de inflamación o disfunción endotelial.
Población: 206 pacientes fueron aleatorizados (103 sulodexida, 103 placebo).
- Sulodexida oral 500 LRU cada 12 h durante 8 semanas.
- Placebo idéntico en el grupo control.
Criterios de valoración:
- Primarios: Cambios en biomarcadores de disfunción endotelial (trombomodulina [TM], factor von Willebrand [vWF], IL-6).
- Secundarios: Dímero D, proteína C reactiva (PCR), P-selectina, VCAM-1, ICAM-1, fibrinógeno.
- Seguridad: Hemorragias mayores y menores, eventos adversos.
Resultados principales:
- Trombomodulina: reducción significativa en grupo sulodexida (25.2 ± 7.9 vs. 29.9 ± 14.7 ng/mL; p = 0.03).
- vWF y IL-6: disminución significativa respecto a placebo (p < 0.05).
- Dímero D y PCR: tendencia a la baja, estadísticamente significativa para PCR.
- No hubo diferencias relevantes en P-selectina, VCAM-1 ni ICAM-1.
- Seguridad: sin aumento de sangrados mayores ni eventos graves.
Conclusiones:
La sulodexida en fase de convalecencia post-COVID-19 produjo una mejoría significativa en biomarcadores endoteliales e inflamatorios, sin comprometer la seguridad. Este estudio confirma que la sulodexida puede contribuir a la restauración del glicocálix y de la función endotelial después de la infección aguda, reforzando su papel potencial en el tratamiento de COVID persistente y otras condiciones caracterizadas por disfunción microvascular.
3.5 Modelo experimental de daño endotelial (lesión con balón en ratas, 2017)
Diseño: Estudio experimental en ratas sometidas a lesión carotídea por angioplastia con balón. Los animales fueron tratados con sulodexida intraperitoneal (2 mg/kg/día durante 7 días) frente a controles sin tratamiento.
Hallazgos morfológicos:
- Regeneración del glicocálix endotelial: Mediante microscopía electrónica de transmisión se observó un aumento significativo en el espesor y densidad del glicocálix en el grupo tratado, evidenciando reconstrucción de esta capa protectora.
- Integridad endotelial restaurada: El tratamiento con sulodexida promovió la re-endotelización de la superficie vascular lesionada, reduciendo la exposición subendotelial y la adhesión plaquetaria.
Resultados funcionales y moleculares:
- eNOS: Se normalizó la expresión y actividad de la óxido nítrico sintasa endotelial, favoreciendo la vasodilatación y el mantenimiento de la homeostasis vascular.
- Marcadores de inflamación y adhesión: Disminución significativa de ICAM-1 y VCAM-1, así como de CRP y osteopontina, lo que refleja menor activación endotelial e inflamatoria.
- Hiperplasia íntima: Se observó menor proliferación de células de músculo liso en la íntima, con reducción del grosor de la neointima y menor estenosis residual.
- Hemostasia: Reducción de la agregación plaquetaria y del depósito de fibrina en la zona lesionada.
Interpretación:
Este modelo preclínico demuestra que la sulodexida no solo ejerce un efecto antitrombótico equilibrado, sino que también repara el glicocálix, restaura la función endotelial y previene la hiperplasia neointimal tras una lesión vascular. Estos resultados refuerzan la hipótesis de que su uso en condiciones de daño endotelial —como COVID persistente y EM/SFC— podría mejorar la microcirculación y reducir la disfunción vascular crónica.
5. Propiedades y respaldo de la evidencia
| Propiedad | Respaldo prospecto/ Ficha técnica | Evidencia de estudios |
|---|---|---|
| Antitrombótica / mejora circulación | Sí. Prospecto Aterina: “debido a su efecto antitrombótico, mejora la circulación” e indicada en IVC, úlcera venosa y claudicación. | — |
| Profibrinolítica (↑ t-PA, ↓ PAI-1) | No. | Estudios farmacodinámicos: ↑ actividad t-PA y ↓ PAI-1 de forma dosis-dependiente. (Messa et al., 1995; Mannarino et al., 1992). |
| Mejora de disfunción endotelial en Long Covid | No. | TUN-EndCOV: mejoría de síntomas y función endotelial (Charfeddine et al., 2022). |
| Protección del glicocálix endotelial | No. | Estudios preclínicos muestran regeneración del glicocálix, normalización de eNOS y ↓ moléculas de adhesión (Li et al., 2017; Drost, 2021). |
| Acción antiinflamatoria (↓ VCAM-1/ICAM-1) | No. | Preclínico: ↓ VCAM-1/ICAM-1. En convalecientes COVID (2025): ↓ vWF, trombomodulina soluble, IL-6, pero sin cambios en VCAM-1/ICAM-1 → evidencia mixta. |
| Mejora hemorreológica / microcirculación | No. | Ensayos en arteriopatía periférica: ↓ viscosidad plasmática/sanguínea y ↓ fibrinógeno; efecto variable en deformabilidad eritrocitaria. |
| Seguridad | Sí. Ficha técnica: advierte precaución con anticoagulantes/antiagregantes. | Revisiones en CVD reportan buena tolerancia y bajo riesgo hemorrágico. |
6. Seguridad y uso clínico
- Efectos adversos: leves (molestias digestivas, cefalea, erupción cutánea).
- Precaución: al combinar con anticoagulantes o antiagregantes.
- Dosis empleadas: en estudios de Covid, entre 500–1000 LSU/día oral (en España: cápsulas de Aterina® 250 LSU).
7. Conclusiones
La Sulodexida se perfila como un tratamiento prometedor frente a la disfunción endotelial y los microcoágulos, procesos que están en el centro del Covid persistente y, probablemente, también de la EM/SFC.
El estudio TUN-EndCOV marca un antes y un después al demostrar mejoría clínica y fisiológica en pacientes con Covid persistente. Futuros ensayos determinarán si estos beneficios se confirman y si pueden extenderse también a la EM/SFC, donde los mecanismos vasculares son muy similares.
9. Referencias
- Charfeddine S et al.2022. Sulodexide significantly improves long-lasting post-COVID-19 endothelial dysfunction and alleviates chest pain and palpitations in patients with Long-COVID-19: Insights From TUN-EndCOV Study. Front Cardiovasc Med.
- Coccheri S, Mannello F. 2013. Development and use of sulodexide in vascular diseases: implications for treatment. Drug Des Devel Ther.
- González-Ochoa AJ et al. 2021. Efficacy of Sulodexide in Patients with Early Stages of COVID-19. Thromb Haemost.
- Melkumyants A. et al. 2022. Effect of sulodexide on circulating blood cells in patients with mild COVID-19. J Clin Med.
- González-Ochoa AJ et al. 2025. Sulodexide improves inflammatory and endothelial dysfunction biomarkers in convalescent COVID-19 patients: randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Appl Thromb Hemost.
- Li J, et al. 2017. Sulodexide recovers endothelial function through reconstructing glycocalyx in the balloon-injury rat carotid artery model. Thrombosis Research.
- Elleuch N et al. Sulodexide in patients with chronic venous disease: results of a Tunisian study. Int Angiol. 2016. 👉 PubMed
- Coccheri S. Clinical use of sulodexide in vascular diseases: an update after 20 years. Drugs. 2007. 👉 PubMed
- Messa GL et al. 1995. Effects of sulodexide on blood fibrinolysis. Clin Drug Investig. 1995. 👉 PubMed
- Mannarino E et al. Sulodexide and plasma viscosity. Clin Hemorheol. 1992. 👉 PubMed
- Li J et al. Sulodexide repairs endothelial glycocalyx damage. Thromb Res. 2017. 👉 PubMed
- Bignamini AA et al. Sulodexide in chronic venous disease: a review. Int Angiol. 2020. 👉 PubMed
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