En 2023, un estudio publicado en la prestigiosa revista Cell propuso uno de los modelos biológicos más interesantes para explicar algunos síntomas de la Covid Persistente, especialmente la niebla mental y las alteraciones cognitivas.
El trabajo, dirigido por Andrea C. Wong y colaboradores, encontró una asociación entre la Covid Persistente y una reducción de la serotonina circulante, y propuso una cadena de acontecimientos que conectaría varios mecanismos que hasta entonces se estudiaban por separado:
Persistencia viral intestinal → activación mantenida del interferón tipo I → alteración del metabolismo y absorción del triptófano → disminución de serotonina periférica → menor señalización del nervio vago → alteraciones cognitivas.
Además, los investigadores identificaron otros mecanismos que podrían contribuir a reducir la disponibilidad de serotonina, como las alteraciones plaquetarias y un aumento de su degradación metabólica.
El estudio es especialmente interesante porque conecta en un mismo modelo la persistencia viral, el intestino, el sistema inmunitario, la coagulación, el metabolismo del triptófano y el sistema nervioso autónomo. Sin embargo, investigaciones posteriores han planteado dudas sobre si la disminución de serotonina observada puede generalizarse a todos los pacientes con Covid Persistente.
1. ¿Qué investigó el estudio de Wong et al.?
El estudio, titulado Serotonin reduction in post-acute sequelae of viral infection, fue publicado en Cell en octubre de 2023.
Los investigadores combinaron:
- Análisis de diferentes cohortes humanas con Covid Persistente.
- Estudios metabólicos y moleculares.
- Investigación de material viral persistente.
- Experimentos en ratones infectados con virus.
- Modelos experimentales de inflamación inducida por interferón.
- Manipulación farmacológica y nutricional de las vías de la serotonina.
Su objetivo no era simplemente comprobar si la serotonina estaba alterada, sino intentar reconstruir qué mecanismo podía conducir desde una infección viral persistente hasta determinados síntomas neurológicos.
El resultado fue un modelo en el que la disminución de serotonina periférica actuaría como un intermediario entre la persistencia viral y una alteración de la comunicación intestino-cerebro.
2. Primer paso: posible persistencia viral en el intestino
Uno de los puntos de partida del estudio fue la identificación de señales compatibles con persistencia de material viral de SARS-CoV-2 en algunos pacientes.
Los investigadores detectaron ARN viral en muestras gastrointestinales de una parte de las personas con síntomas persistentes.
Esto encaja con otros trabajos que han encontrado:
- ARN o proteínas virales meses después de la infección aguda.
- Antígeno viral persistente en tejidos.
- Persistencia gastrointestinal de SARS-CoV-2.
- Activación inmunitaria prolongada potencialmente relacionada con reservorios virales.
Es importante distinguir entre persistencia de material viral y demostrar que exista necesariamente un virus completamente replicativo y activo en todos los pacientes.
El estudio propone que incluso una persistencia antigénica o de ARN viral podría ser suficiente para mantener activadas determinadas vías inmunitarias.
3. Del virus persistente al interferón tipo I
La siguiente pieza del modelo es la respuesta inmunitaria.
Según Wong et al., la presencia mantenida de señales virales podría favorecer una activación prolongada de los interferones tipo I, moléculas esenciales en la defensa antiviral.
En una infección aguda, esta respuesta es beneficiosa porque ayuda a limitar la replicación viral.
El problema aparecería cuando la señal inmunitaria se mantiene de forma crónica.
Los investigadores observaron experimentalmente que la inflamación inducida por interferón podía alterar varias rutas relacionadas con la disponibilidad de serotonina.
De esta manera:
Persistencia viral
↓
Activación inmunitaria crónica
↓
Interferón tipo I
↓
Alteración del metabolismo intestinal y del triptófano
↓
Menor disponibilidad de serotonina
Este mecanismo podría conectar una infección localizada o persistente en determinados tejidos con síntomas sistémicos y neurológicos alejados del lugar donde persiste el estímulo viral.
4. El papel clave del triptófano
La serotonina se sintetiza a partir del aminoácido esencial triptófano.
El organismo no puede producir triptófano desde cero, por lo que debe obtenerlo principalmente de la dieta y absorberlo a través del intestino.
El estudio encontró alteraciones compatibles con una menor disponibilidad de triptófano, y los experimentos sugirieron que la señalización mediada por interferón podía reducir su absorción intestinal.
Esto es especialmente relevante porque el triptófano participa en varias rutas metabólicas.
Puede utilizarse para producir:
- Serotonina.
- Melatonina.
- Metabolitos de la vía de la quinurenina.
- Compuestos implicados en la regulación inmunitaria y neurológica.
Por tanto, una alteración del metabolismo del triptófano podría tener consecuencias que van mucho más allá de la serotonina.
Estudios posteriores también han señalado alteraciones tanto de la vía serotoninérgica como de la vía de la quinurenina en algunos pacientes con Covid Persistente, aunque todavía existe una considerable heterogeneidad entre estudios y pacientes.
5. Tres mecanismos que podrían reducir la serotonina
Uno de los aspectos más interesantes del trabajo es que los investigadores no propusieron una única causa.
Identificaron tres mecanismos principales que podrían actuar simultáneamente.
Menor absorción intestinal de triptófano
La inflamación inducida por interferón alteraría mecanismos intestinales necesarios para absorber adecuadamente el triptófano.
Menos triptófano disponible significaría menos sustrato para sintetizar serotonina.
Alteraciones de las plaquetas
Aunque solemos asociar la serotonina al cerebro, la mayor parte de la serotonina periférica se produce en el intestino y posteriormente es captada y almacenada por las plaquetas.
El estudio relacionó la infección y la inflamación con:
- Activación plaquetaria.
- Alteraciones en el número y funcionamiento de las plaquetas.
- Menor capacidad de almacenamiento y transporte de serotonina.
Esta conexión es especialmente interesante en Covid Persistente, donde numerosos estudios han descrito alteraciones de la coagulación, activación plaquetaria y disfunción endotelial.
Mayor degradación de serotonina
Los investigadores también encontraron indicios de una mayor actividad de vías relacionadas con la monoamino oxidasa o MAO, una de las enzimas responsables de degradar serotonina.
Por tanto, la reducción podría producirse por una combinación de:
Menor producción + menor almacenamiento + mayor degradación.
6. ¿Por qué sería importante la serotonina periférica?
Aquí aparece uno de los conceptos más novedosos del estudio.
La serotonina circulante no atraviesa libremente la barrera hematoencefálica.
Por tanto, encontrar serotonina baja en sangre no significa necesariamente que exista exactamente la misma reducción de serotonina dentro del cerebro.
Los autores propusieron otro mecanismo.
La serotonina producida en el intestino participa en la comunicación entre el aparato gastrointestinal y el sistema nervioso mediante el nervio vago.
El nervio vago es una de las principales vías de comunicación bidireccional entre:
- Intestino.
- Cerebro.
- Sistema inmunitario.
- Corazón.
- Aparato respiratorio.
- Sistema nervioso autónomo.
Según el modelo de Wong et al., una disminución de serotonina periférica reduciría determinadas señales vagales que llegan al cerebro.
7. Del nervio vago a la niebla mental
Los experimentos en animales proporcionaron una de las partes más llamativas del estudio.
La disminución de serotonina periférica se relacionó con una reducción de la actividad vagal y con alteraciones en procesos cerebrales dependientes del hipocampo, una región fundamental para:
- Memoria.
- Aprendizaje.
- Procesamiento contextual.
- Consolidación de recuerdos.
Los investigadores observaron que restaurar experimentalmente determinadas señales serotoninérgicas podía mejorar parámetros de memoria en los modelos animales.
Esto llevó a proponer la siguiente cadena:
Persistencia viral intestinal
↓
Interferón tipo I
↓
Menor absorción de triptófano
↓
Menor serotonina periférica
↓
Menor señalización vagal
↓
Alteración de respuestas hipocampales
↓
Problemas de memoria y cognición
Este modelo resulta atractivo porque podría explicar cómo una alteración principalmente periférica puede producir síntomas neurológicos sin necesidad de asumir que el SARS-CoV-2 esté infectando directamente las neuronas de todos los pacientes.
8. ¿Podría tener relación con la disautonomía?
Aunque el estudio se centró especialmente en la cognición, el mecanismo del nervio vago podría tener implicaciones más amplias.
El vago forma parte fundamental del sistema nervioso parasimpático y participa en la regulación de:
- Frecuencia cardíaca.
- Digestión.
- Motilidad intestinal.
- Inflamación.
- Sensibilidad visceral.
- Reflejos cardiovasculares.
- Comunicación inmunitaria cerebro-intestino.
Por ello, es razonable plantear que una alteración de esta vía pueda interactuar con la disautonomía observada frecuentemente en Covid Persistente.
Sin embargo, el estudio de Wong et al. no demostró que la serotonina baja sea la causa general del POTS, la hipotensión ortostática o de todas las formas de disautonomía asociadas a Covid Persistente.
Probablemente existan mecanismos adicionales, entre ellos:
- Hipovolemia.
- Alteraciones de la regulación vascular.
- Autoanticuerpos contra receptores autonómicos.
- Neuropatía de fibra pequeña.
- Disfunción endotelial.
- Alteraciones de la microcirculación.
- Inflamación neuroinmune.
Por tanto, la vía serotoninérgica-vagal podría ser una pieza más dentro de un sistema mucho más complejo.
9. ¿Significa esto que la Covid Persistente sea simplemente un déficit de serotonina?
No.
Esta interpretación sería una simplificación excesiva del estudio.
Los propios resultados sitúan la serotonina en medio de una cadena fisiopatológica mucho más amplia.
El problema inicial podría estar relacionado con:
Persistencia viral → respuesta inmunitaria → intestino y metabolismo → alteraciones plaquetarias → serotonina → señalización vagal → cerebro.
Por tanto, aumentar serotonina sin actuar sobre los mecanismos situados aguas arriba no necesariamente solucionaría el problema.
Además, la Covid Persistente es probablemente una enfermedad heterogénea en la que pueden coexistir diferentes mecanismos:
- Persistencia viral.
- Autoinmunidad.
- Reactivación de virus latentes.
- Disfunción endotelial.
- Alteraciones de coagulación y plaquetas.
- Neuroinflamación.
- Disfunción mitocondrial.
- Alteraciones del metabolismo.
- Disbiosis intestinal.
- Disautonomía.
No todos los pacientes tendrían necesariamente el mismo mecanismo dominante.
10. ¿Podrían utilizarse ISRS como fluoxetina o fluvoxamina?
A raíz del estudio se planteó la posibilidad de aumentar la señalización serotoninérgica mediante inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).
En los experimentos animales, la manipulación farmacológica de esta vía logró mejorar determinados déficits cognitivos.
Pero esto no demuestra que los ISRS sean un tratamiento establecido para la Covid Persistente.
Existe además una cuestión fisiológica importante.
Los ISRS no producen serotonina nueva. Principalmente modifican su recaptación y señalización.
Si el problema se encuentra en una reducción importante de:
- Absorción de triptófano.
- Síntesis intestinal.
- Almacenamiento plaquetario.
la respuesta podría ser diferente a la observada en trastornos donde la disponibilidad de serotonina no está limitada por esos mecanismos.
Algunos estudios observacionales han sugerido asociaciones entre el uso de determinados ISRS y menor riesgo de desarrollar Covid Persistente, pero estos datos no permiten establecer todavía una indicación terapéutica general.
11. ¿Tendría sentido suplementar triptófano?
Es otra hipótesis que surgió directamente del estudio.
Si existe menor absorción o disponibilidad de triptófano, podría parecer lógico intentar aumentarlo.
Sin embargo, la situación metabólica es más compleja.
El triptófano puede dirigirse hacia diferentes rutas:
Triptófano → serotonina
o
Triptófano → quinurenina → múltiples metabolitos neuroactivos e inmunorreguladores.
En estados inflamatorios puede modificarse el equilibrio entre estas rutas.
Por ello, simplemente aumentar el triptófano ingerido no garantiza que este termine convirtiéndose en serotonina.
De hecho, en los propios modelos experimentales del estudio, la suplementación de triptófano no corrigió todos los mecanismos implicados, particularmente las alteraciones plaquetarias.
Por ahora no existe evidencia suficiente para recomendar de forma general suplementos de triptófano como tratamiento de la Covid Persistente.
12. La relación con el intestino podría ser incluso más importante que la serotonina
Uno de los mensajes más interesantes del estudio puede ser precisamente que la serotonina sea un marcador intermedio de una alteración intestinal más profunda.
El intestino es simultáneamente:
- Una importante superficie inmunológica.
- Un posible lugar de persistencia viral.
- El principal lugar de producción de serotonina periférica.
- Una vía esencial de absorción de triptófano.
- Un ecosistema regulado por la microbiota.
- Un importante centro de comunicación con el sistema nervioso mediante el nervio vago.
Esto sitúa al eje intestino-inmunidad-cerebro como uno de los sistemas potencialmente relevantes en la fisiopatología de la Covid Persistente.
13. Un punto importante: el estudio ha recibido críticas y no todos los trabajos lo han reproducido
Desde su publicación, el trabajo de Wong et al. ha generado mucho interés, pero también debate científico.
Un comentario metodológico publicado posteriormente cuestionó la interpretación de las concentraciones de serotonina plasmática utilizadas en el estudio, especialmente por la fuerte dependencia que tiene esta medición de la preparación de las muestras y de la presencia residual de plaquetas.
Las plaquetas almacenan grandes cantidades de serotonina, por lo que diferencias en centrifugación, procesamiento o contaminación plaquetaria pueden modificar considerablemente las concentraciones medidas.
Además, otro estudio publicado posteriormente no encontró una reducción significativa de serotonina sérica en su cohorte de pacientes post-COVID, lo que indica que el hallazgo probablemente no sea universal o que pueda depender del fenotipo de paciente, del tipo de muestra y de la metodología utilizada.
Por tanto, actualmente no puede afirmarse que:
“Todos los pacientes con Covid Persistente tienen serotonina baja.”
La conclusión más prudente sería:
Existe evidencia de alteraciones del metabolismo del triptófano y de la serotonina en determinados pacientes con Covid Persistente, pero todavía no está establecido que la serotonina periférica baja sea un biomarcador universal de la enfermedad.
Estas discrepancias no invalidan necesariamente todo el mecanismo propuesto por Wong et al., ya que buena parte de la cadena causal fue estudiada experimentalmente, pero sí obligan a ser prudentes al trasladar sus resultados a la práctica clínica.
14. ¿Qué implicaciones terapéuticas plantea realmente el estudio?
Más que señalar un único tratamiento, el trabajo identifica varios posibles puntos de intervención:
| Mecanismo | Posible estrategia futura |
|---|---|
| Persistencia viral | Antivirales o terapias dirigidas contra reservorios |
| Inflamación por interferón | Modulación inmunitaria selectiva |
| Alteración intestinal | Restauración de la función intestinal y microbiota |
| Déficit de triptófano | Corregir absorción y metabolismo |
| Alteraciones plaquetarias | Investigar activación y función plaquetaria |
| Serotonina reducida | Modulación serotoninérgica |
| Señalización vagal alterada | Estrategias dirigidas al nervio vago |
Pero prácticamente todas estas líneas requieren ensayos clínicos específicos.
Una consecuencia importante del estudio es que su modelo sugiere que tratar únicamente el último eslabón —la serotonina— podría ser insuficiente si persiste el estímulo que inició la cascada, por ejemplo un reservorio viral intestinal o una activación inmunitaria mantenida.
15. ¿Podría ser relevante también para la EM/SFC?
El modelo tiene especial interés para la Encefalomielitis Miálgica / Síndrome de Fatiga Crónica (EM/SFC) porque existen importantes solapamientos clínicos y biológicos con la Covid Persistente.
En ambas enfermedades se investigan:
- Alteraciones autonómicas.
- Problemas gastrointestinales.
- Disbiosis.
- Alteraciones inmunitarias.
- Metabolismo anormal del triptófano.
- Cambios en rutas de quinurenina.
- Neuroinflamación.
- Alteraciones de la comunicación intestino-cerebro.
Sin embargo, no debe asumirse automáticamente que el mecanismo descrito por Wong et al. sea idéntico en EM/SFC.
De hecho, la literatura histórica sobre serotonina y triptófano en EM/SFC es compleja y en algunos estudios se han obtenido resultados aparentemente contradictorios.
Esto refuerza la idea de que probablemente no exista simplemente un “déficit global de serotonina”, sino una desregulación más compleja del metabolismo del triptófano y de la señalización serotoninérgica.
Conclusión
El estudio de Wong et al. publicado en Cell en 2023 propuso uno de los modelos mecanísticos más completos para conectar diferentes hallazgos observados en Covid Persistente.
Según esta hipótesis:
La persistencia de señales virales en el intestino podría mantener activados los interferones tipo I, alterar la absorción y el metabolismo del triptófano, reducir la disponibilidad de serotonina periférica y disminuir la señalización del nervio vago, afectando finalmente a circuitos cerebrales relacionados con la memoria y la cognición.
El modelo también incorpora otros mecanismos relevantes, como la activación plaquetaria y el aumento de la degradación de serotonina.
Su importancia radica en que conecta áreas que anteriormente podían parecer independientes:
virus → inmunidad → intestino → metabolismo → plaquetas → sistema nervioso autónomo → cerebro.
Sin embargo, hay que interpretar los resultados con prudencia.
La serotonina baja no está demostrada como un hallazgo universal de la Covid Persistente, otros grupos no han reproducido completamente el resultado y existen críticas metodológicas sobre su medición.
Por ello, actualmente el mayor valor del estudio probablemente no sea haber identificado un simple “déficit de serotonina”, sino haber propuesto una vía biológica integrada que conecta persistencia viral, inflamación, metabolismo del triptófano y comunicación intestino-cerebro y que puede orientar nuevas investigaciones y futuros tratamientos.
Bibliografía
- Wong AC, Devason AS, Umana IC, et al. Serotonin reduction in post-acute sequelae of viral infection. Cell. 2023;186:4851–4867.e20. DOI: 10.1016/j.cell.2023.09.013. Artículo original disponible en Cell y PubMed Central.
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