Un artículo publicado en Cell Death & Disease propone una hipótesis relevante para comprender la Encefalomielitis Miálgica/Síndrome de Fatiga Crónica (EM/SFC) y el Covid Persistente: que una infección viral podría inducir un estado de senescencia endotelial, es decir, un envejecimiento o disfunción persistente de las células que recubren los vasos sanguíneos.
El estudio, titulado Virus-induced endothelial senescence as a cause and driving factor for ME/CFS and long COVID: mediated by a dysfunctional immune system, no es un ensayo clínico, sino una revisión e hipótesis mecanística. Sus autores integran evidencia sobre virus, endotelio, sistema inmune, coagulación, microcirculación y síntomas postvirales.
La idea central es que la infección viral no solo produciría una inflamación transitoria, sino que podría dejar una huella vascular persistente: un endotelio alterado, inflamatorio, procoagulante y menos capaz de regular adecuadamente el flujo sanguíneo.
1. Qué es el endotelio y por qué es importante
El endotelio es la capa de células que recubre el interior de los vasos sanguíneos. Durante mucho tiempo se consideró una simple barrera, pero actualmente se sabe que es un órgano funcional clave. Participa en la regulación del tono vascular, la coagulación, la inflamación, la permeabilidad vascular, la reparación tisular y la interacción entre la sangre y el sistema inmune.
Cuando el endotelio funciona correctamente, ayuda a que la sangre fluya de forma adecuada, regula la dilatación de los vasos, evita una activación excesiva de plaquetas y leucocitos, y permite que el oxígeno y los nutrientes lleguen a los tejidos.
En cambio, cuando el endotelio se altera, pueden aparecer fenómenos como:
- Vasoconstricción.
- Mala perfusión tisular.
- Activación plaquetaria.
- Inflamación vascular.
- Aumento de moléculas de adhesión.
- Alteración de la barrera vascular.
- Mayor tendencia a microagregados o microcoágulos.
Estos procesos son especialmente relevantes en enfermedades como la EM/SFC y el Covid Persistente, donde muchos síntomas parecen estar relacionados con mala regulación del flujo sanguíneo, intolerancia ortostática, fatiga post-esfuerzo, niebla mental y alteraciones musculares.
2. La hipótesis del estudio
El artículo propone que una infección viral aguda podría producir daño endotelial de forma directa o indirecta. Ese daño podría llevar a que algunas células endoteliales entren en un estado de senescencia celular.
La senescencia celular es un estado en el que una célula deja de dividirse, pero no muere. Permanece metabólicamente activa y puede liberar sustancias inflamatorias, oxidativas y procoagulantes. Este perfil se conoce como SASP, por sus siglas en inglés: senescence-associated secretory phenotype.
En el caso de las células endoteliales, este fenotipo senescente puede favorecer:
- Inflamación crónica.
- Estrés oxidativo.
- Vasoconstricción.
- Activación de la coagulación.
- Alteración de la reparación tisular.
- Disfunción de barreras vasculares.
- Mala regulación del flujo sanguíneo.
Los autores proponen que este mecanismo podría afectar especialmente a tejidos clave en la EM/SFC y el Covid Persistente, como el cerebro, la barrera hematoencefálica, el músculo esquelético y el tracto gastrointestinal.
3. De la infección viral a la enfermedad crónica
El modelo planteado por los autores podría resumirse así:
Infección viral → daño endotelial → senescencia endotelial → inflamación, coagulación y vasoconstricción → mala perfusión tisular → síntomas multisistémicos.
Pero el artículo añade un segundo elemento importante: la disfunción inmune.
En condiciones normales, las células senescentes deberían ser reconocidas y eliminadas por el sistema inmune. En este proceso participan células como las natural killer (NK), los linfocitos T CD8+, los macrófagos y otros mecanismos inmunitarios.
Sin embargo, en la EM/SFC y el Covid Persistente se han descrito alteraciones inmunológicas que podrían dificultar esta limpieza. Si el sistema inmune no elimina correctamente las células endoteliales senescentes, estas podrían mantenerse en el tiempo y seguir liberando señales inflamatorias y procoagulantes.
Así se formaría un círculo vicioso:
Disfunción inmune → menor eliminación de células senescentes → más inflamación endotelial → más alteración inmune y vascular.
Este punto es importante porque ayudaría a explicar por qué una infección aparentemente resuelta puede dejar síntomas durante meses o años.
4. Qué virus podrían estar implicados
El artículo no se limita al SARS-CoV-2. Los autores mencionan varios virus que pueden afectar al endotelio o relacionarse con enfermedades postvirales, entre ellos:
- SARS-CoV-2.
- Influenza A.
- Enterovirus.
- Herpesvirus, incluyendo Epstein-Barr Virus (EBV) y Herpesvirus Humano 6 (HHV-6)
- Parvovirus B19.
La evidencia más directa de inducción de senescencia endotelial existe para SARS-CoV-2 e influenza A. En otros virus, como EBV, HHV-6 o enterovirus, la implicación endotelial es plausible, pero todavía faltan estudios específicos que demuestren de forma directa este mecanismo en pacientes con EM/SFC.
Esto es especialmente interesante porque muchas personas con EM/SFC o Covid Persistente presentan antecedentes de infección viral, reactivaciones de herpesvirus o perfiles inmunológicos alterados.
5. Relación con los síntomas de EM/SFC y Covid Persistente
El modelo de senescencia endotelial intenta explicar la afectación multisistémica de estas enfermedades. No plantea que todos los síntomas dependan exclusivamente del endotelio, pero sí que el endotelio podría actuar como un nodo central entre infección, inmunidad, coagulación y metabolismo.
| Zona afectada | Posible consecuencia clínica |
|---|---|
| Cerebro y arterias cerebrales | Niebla mental, cefalea, presión craneal, dificultad cognitiva. |
| Barrera hematoencefálica | Neuroinflamación, mayor permeabilidad, síntomas neurológicos. |
| Músculo esquelético | Fatiga muscular, intolerancia al esfuerzo, malestar post-esfuerzo. |
| Microcirculación sistémica | Mala oxigenación tisular, sensación de agotamiento, disautonomía. |
| Tracto gastrointestinal | Alteración de barrera intestinal, inflamación, disbiosis. |
| Endotelio vascular general | Activación plaquetaria, coagulación anómala, vasoconstricción. |
Uno de los puntos más interesantes es que este modelo podría conectar la mala perfusión cerebral, el malestar post-esfuerzo (PEM), la fatiga, la disautonomía y los síntomas gastrointestinales dentro de una misma hipótesis vascular-inmunológica.
6. Biomarcadores: qué se podría medir y qué no
Los autores son claros en un punto: actualmente no existe un biomarcador clínico establecido y específico que permita diagnosticar “senescencia endotelial inducida por virus” en pacientes con EM/SFC o Covid Persistente.
Medir marcadores generales de senescencia en sangre, plasma u orina no sería suficiente para demostrar que el endotelio está senescente. Para confirmarlo harían falta técnicas más específicas, probablemente combinando estudios celulares, imagen tisular, marcadores vasculares y análisis funcionales.
Aun así, el patrón propuesto podría relacionarse con marcadores como:
| Tipo de alteración | Marcadores orientativos |
|---|---|
| Inflamación/ SASP | IL-6, IL-8, TNF-α, IL-1β. |
| Activación endotelial | ICAM-1, VCAM-1, E-selectina, P-selectina. |
| Coagulación/ endotelio | vWF, PAI-1, factor tisular, fibrinógeno, dímero D. |
| Vasoconstricción/ perfusión | Endotelina-1, óxido nítrico reducido, alteración de respuesta vascular. |
| Senescencia celular | p16, p21, SA-β-gal, lamin B1 reducida, daño persistente del ADN. |
Estos marcadores no diagnostican por sí solos senescencia endotelial, pero podrían ayudar a identificar un perfil compatible con activación vascular, inflamación persistente y mala regulación microcirculatoria.
7. Implicaciones terapéuticas
El artículo también menciona la posibilidad de investigar senoterapéuticos, una categoría de tratamientos dirigidos a células senescentes. Existen dos grandes grupos:
| Tipo | Función |
|---|---|
| Senolíticos | Intentan eliminar células senescentes. |
| Senomórficos | Intentan reducir el comportamiento inflamatorio o dañino de esas células. |
Los autores plantean que, si la senescencia endotelial tuviera un papel central en EM/SFC y Covid Persistente, tendría sentido investigar terapias senolíticas o senomórficas. Sin embargo, esto sigue siendo una propuesta de investigación, no una recomendación clínica establecida.
Por ahora, la aplicación práctica más prudente sería estudiar y tratar los ejes medibles asociados:
- Inflamación sistémica.
- Activación endotelial.
- Activación plaquetaria.
- Coagulación anómala.
- Mala perfusión.
- Disautonomía.
- Reactivación viral.
- Estrés oxidativo.
- Alteración inmune.
8. Estudios similares o relacionados
8.1. Disfunción endotelial en EM/SFC: estudio de Sandvik et al.
Uno de los estudios más relevantes en EM/SFC es el publicado por Sandvik et al. en PLOS ONE en 2023. Este trabajo analizó la función endotelial de grandes y pequeños vasos en pacientes con EM/SFC y encontró una reducción de la función endotelial macrovascular y microvascular.
Este estudio no habla específicamente de senescencia endotelial, pero sí aporta una base importante: demuestra que la función vascular está alterada en EM/SFC. La hipótesis de Nunes et al. daría un posible mecanismo de fondo para explicar por qué el endotelio podría permanecer disfuncional tras una infección.
8.2. TUN-EndCOV: microcirculación y endotelio en Covid Persistente
El estudio TUN-EndCOV, publicado en Frontiers in Cardiovascular Medicine, evaluó la relación entre Covid Persistente, microcirculación y disfunción endotelial.
Sus autores observaron que síntomas persistentes como dolor torácico, fatiga y síntomas neurocognitivos se asociaban principalmente con disfunción endotelial, incluso tras ajustar por factores como edad, sexo, diabetes, hipertensión, dislipemia, enfermedad coronaria y gravedad del episodio agudo de COVID-19.
Este estudio es importante porque conecta síntomas típicos del Covid Persistente con alteraciones medibles de la función endotelial. De nuevo, no prueba senescencia endotelial, pero sí refuerza la idea de que el endotelio y la microcirculación son piezas relevantes.
8.3. SARS-CoV-2 y senescencia endotelial
Otros estudios han investigado de forma más directa la relación entre SARS-CoV-2 y senescencia celular. Por ejemplo, Meyer et al. publicaron en 2021 que la proteína spike de SARS-CoV-2 podía inducir senescencia paracrina y adhesión leucocitaria en células endoteliales humanas en modelos experimentales.
Más recientemente, Villacampa et al. analizaron cómo la proteína S de SARS-CoV-2 puede reducir defensas citoprotectoras y promover senescencia en células endoteliales humanas.
Estos trabajos son relevantes porque proporcionan una base experimental para una de las piezas centrales de la hipótesis: que componentes virales pueden empujar a las células endoteliales hacia un estado senescente.
8.4. Células endoteliales senescentes y susceptibilidad a SARS-CoV-2
Otro estudio publicado en Scientific Reports en 2022 mostró que las células endoteliales senescentes son especialmente susceptibles a la infección por SARS-CoV-2 y que la infección altera la expresión de múltiples genes relacionados con disfunción endotelial.
Esto sugiere una posible relación bidireccional: los virus pueden favorecer la senescencia endotelial, pero las células endoteliales senescentes también podrían ser más vulnerables a la infección o a una respuesta alterada frente al virus.
8.5. Sulodexida y disfunción endotelial en Covid Persistente
El estudio de Charfeddine et al. de 2022 evaluó el uso de sulodexida en pacientes con Covid Persistente y disfunción endotelial. Los autores observaron una mejoría significativa de la función endotelial, así como una reducción de síntomas como dolor torácico y palpitaciones.
Este estudio no demuestra que la sulodexida trate la senescencia endotelial, pero sí apoya la idea de que intervenir sobre el eje endotelial puede tener relevancia clínica en algunos pacientes con Covid Persistente.
9. Por qué este artículo es relevante
La importancia del artículo no está en demostrar definitivamente que la senescencia endotelial sea la causa de la EM/SFC o el Covid Persistente. Su valor está en proponer un modelo integrador que conecta varias líneas de investigación que hasta ahora a veces se estudiaban por separado:
- Infección viral.
- Reactivación viral.
- Disfunción inmune.
- Activación endotelial.
- Coagulación anómala.
- Microcirculación.
- Mala perfusión.
- Inflamación persistente.
- Fatiga y PEM.
- Síntomas neurológicos y gastrointestinales.
La hipótesis es atractiva porque permite explicar por qué enfermedades iniciadas por una infección pueden mantenerse en el tiempo incluso cuando la infección aguda ya ha pasado.
10. Limitaciones
El artículo debe interpretarse con cautela. Sus principales limitaciones son:
- Es una revisión e hipótesis, no un ensayo clínico.
- No presenta una nueva cohorte de pacientes.
- No mide directamente senescencia endotelial en personas con EM/SFC o Covid Persistente.
- No establece un biomarcador diagnóstico.
- No demuestra causalidad.
- No valida ningún tratamiento concreto.
Por tanto, el artículo no debe leerse como una prueba definitiva, sino como una propuesta mecanística que necesita confirmación en estudios humanos, modelos experimentales y ensayos terapéuticos.
11. Conclusión
El estudio de Nunes et al. propone que la senescencia endotelial inducida por virus podría ser un mecanismo clave en la EM/SFC y el Covid Persistente. Según esta hipótesis, una infección viral podría dejar células endoteliales dañadas y senescentes, capaces de mantener inflamación, estrés oxidativo, coagulación, vasoconstricción y mala perfusión.
Si además existe una disfunción inmune que impide eliminar correctamente esas células, el proceso podría cronificarse y contribuir a síntomas como fatiga, PEM, niebla mental, disautonomía y alteraciones gastrointestinales.
Aunque todavía no es una hipótesis demostrada, encaja con estudios previos que han encontrado disfunción endotelial, alteración de la microcirculación y daño vascular en EM/SFC y Covid Persistente. Por ello, representa una línea de investigación prometedora para desarrollar mejores biomarcadores y posibles tratamientos dirigidos al eje vascular-inmunológico.
12. Bibliografía
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- Villacampa, A., Shamoon, L., Valencia, I., Morales, C., Figueiras, S., de la Cuesta, F., et al. (2025). SARS-CoV-2 S Protein Reduces Cytoprotective Defenses and Promotes Human Endothelial Cell Senescence. Aging and Disease, 16(3), 1626–1638. https://www.aginganddisease.org/EN/10.14336/AD.2024.0405
- Charfeddine, S., Jdidi, J., Torjmen, S., Kraiem, S., Ghrab, A., Bahloul, A., et al. (2022). Sulodexide Significantly Improves Endothelial Dysfunction and Alleviates Chest Pain and Palpitations in Patients With Long-COVID-19: Insights From TUN-EndCOV Study. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 9, 866113. https://www.frontiersin.org/journals/cardiovascular-medicine/articles/10.3389/fcvm.2022.866113/full
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