La córnea y la retina ofrecen una oportunidad poco habitual para estudiar de forma no invasiva estructuras relacionadas con el sistema nervioso periférico, la retina y la microcirculación.
Por este motivo, técnicas oftalmológicas como la microscopía confocal corneal (MCC), la tomografía de coherencia óptica (OCT) y la angiografía por tomografía de coherencia óptica (OCTA) han despertado interés en la investigación de enfermedades sistémicas como el Covid Persistente y la EM/SFC.
Aunque sus nombres pueden resultar similares, estas técnicas estudian fenómenos diferentes:
- Microscopía confocal corneal: permite visualizar pequeñas fibras nerviosas de la córnea.
- OCT: estudia la estructura y el grosor de las diferentes capas de la retina y del nervio óptico.
- OCTA: permite visualizar y cuantificar la microvascularización retiniana y coroidea.
Por tanto, pueden aportar información complementaria sobre tres áreas especialmente interesantes:
- Neuropatía de fibra fina.
- Alteraciones neuroretinianas.
- Alteraciones de la microcirculación.
Sin embargo, conviene establecer una diferencia desde el principio: detectar alteraciones mediante estas técnicas no significa que actualmente exista una prueba oftalmológica capaz de diagnosticar Covid Persistente o EM/SFC.
Su principal utilidad actual se encuentra en la investigación y, en determinadas circunstancias, en la identificación de alteraciones neurológicas, vasculares u oftalmológicas asociadas.
1. Microscopía confocal corneal: qué mide y qué relación tiene con la neuropatía de fibra fina
La microscopía confocal corneal, también denominada corneal confocal microscopy (CCM) o in vivo corneal confocal microscopy (IVCCM), permite observar estructuras de la córnea a escala microscópica.
Uno de sus principales intereses es que permite visualizar directamente el plexo nervioso subbasal corneal, formado por pequeñas fibras nerviosas.
La técnica permite obtener parámetros cuantitativos como:
- CNFD (Corneal Nerve Fiber Density): densidad de fibras nerviosas corneales.
- CNFL (Corneal Nerve Fiber Length): longitud total de las fibras.
- CNBD (Corneal Nerve Branch Density): densidad de ramificaciones.
- Tortuosidad: grado de curvatura o irregularidad de las fibras.
- Área y anchura de las fibras.
- Presencia de microneuromas.
- Densidad y características de las células dendríticas corneales.
Una revisión sistemática y metaanálisis publicada en 2025 incluyó 52 estudios y 2.995 participantes correspondientes a 34 enfermedades asociadas a neuropatía periférica. La CNFL estaba reducida tanto en neuropatía clínica como en neuropatía subclínica frente a controles sanos. (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
La neuropatía de fibra fina (NFF o SFN) afecta fundamentalmente a fibras Aδ finamente mielinizadas y fibras C no mielinizadas.
Estas fibras participan tanto en funciones sensitivas como autonómicas, por lo que su afectación puede relacionarse con:
- Dolor neuropático.
- Quemazón.
- Hormigueos.
- Alteraciones de la sensibilidad térmica.
- Alteraciones vasomotoras.
- Problemas de sudoración.
- Síntomas autonómicos.
Uno de los problemas diagnósticos de la neuropatía de fibra fina es que los estudios convencionales de conducción nerviosa pueden ser normales, ya que evalúan principalmente fibras nerviosas de mayor calibre. (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
Por ello pueden utilizarse técnicas específicas como:
- Biopsia cutánea con cuantificación de la densidad de fibras nerviosas intraepidérmicas (IENFD).
- Pruebas sensoriales cuantitativas.
- Potenciales evocados mediante calor o láser.
- Pruebas autonómicas o sudomotoras.
- Microscopía confocal corneal.
La microscopía confocal presenta una ventaja importante: es rápida, no invasiva y repetible, lo que permite estudiar tanto degeneración como posible regeneración de las fibras a lo largo del tiempo. (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
¿Puede sustituir a la biopsia de piel?
Actualmente, no de forma general.
Una revisión basada en la evidencia de la American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine (AANEM) publicada en 2026 concluyó que la biopsia cutánea con medición de IENFD continúa siendo la prueba morfológica directa mejor validada para neuropatía de fibra fina.
En esta revisión, la biopsia cutánea disponía de evidencia de clase II, mientras que la microscopía confocal presentó evidencia de clase III y todavía carecía de suficiente validación específicamente para NFF aislada. (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
Por tanto, una microscopía confocal alterada puede aportar evidencia objetiva de afectación de pequeñas fibras corneales, pero debe interpretarse junto al contexto clínico y otras pruebas cuando sea necesario.
2. Microscopía confocal en Covid Persistente y EM/SFC
Existe evidencia específica de alteraciones corneales en personas con Covid Persistente.
Uno de los primeros estudios relevantes encontró menor:
- CNFD.
- CNBD.
- CNFL.
También observó una mayor densidad de células dendríticas corneales en personas con síntomas neurológicos persistentes después de COVID-19. (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
Posteriormente, un estudio realizado en España evaluó 60 pacientes con Covid Persistente y 28 controles, más de 20 meses después de la infección.
Los pacientes presentaron:
- Menor densidad de fibras nerviosas corneales.
- Menor densidad de ramificaciones.
- Menor longitud de las fibras.
- Mayor densidad de células dendríticas.
- Mayor área de las células dendríticas.
- Microneuromas en el 15 % de los pacientes.
El estudio contó con investigadores de la Universidad Complutense de Madrid y del Hospital Clínico San Carlos. (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
En EM/SFC, la evidencia es todavía más limitada.
Un estudio reciente comparó:
- 30 pacientes con Covid Persistente.
- 30 pacientes con EM/SFC.
- 30 controles sanos.
Los investigadores utilizaron microscopía confocal corneal, pruebas térmicas, Sudoscan y evaluación autonómica.
Los grupos de Covid Persistente y EM/SFC presentaron significativamente más síntomas autonómicos, neuropáticos y de fatiga que los controles.
En la microscopía confocal se encontraron diferencias significativas en la tortuosidad de las fibras nerviosas corneales entre pacientes y controles. (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
Estos resultados apoyan la posibilidad de afectación de pequeñas fibras en determinados subgrupos, aunque son necesarios estudios mayores y replicaciones independientes.
3. Cómo interpretar CNFD, CNFL, CNBD y otros parámetros
Los principales parámetros de la microscopía confocal no representan exactamente lo mismo.
CNFD
La densidad de fibras nerviosas corneales refleja aproximadamente el número de fibras principales presentes en el área estudiada.
Una reducción puede ser compatible con pérdida de fibras nerviosas.
CNFL
La longitud de fibras nerviosas corneales cuantifica la longitud total de las fibras dentro de una determinada superficie.
Es uno de los parámetros más estudiados y se ha relacionado de forma consistente con neuropatía periférica. (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
CNBD
La densidad de ramificaciones cuantifica las ramas derivadas de las fibras principales.
Una reducción puede reflejar una red nerviosa menos compleja.
Tortuosidad
Describe el grado de curvatura de las fibras.
Puede alterarse en diferentes neuropatías, aunque su significado es menos específico.
Células dendríticas
Participan en la respuesta inmunitaria de la córnea.
Su aumento o determinados cambios morfológicos pueden relacionarse con activación inmunitaria local, pero no constituyen un marcador específico de Covid Persistente, EM/SFC ni neuropatía de fibra fina.
Tampoco existe un único punto de corte universal para todos estos parámetros. Los resultados dependen del equipo, software, edad, región corneal estudiada, método de adquisición y algoritmo de cuantificación.
Por ello, deben compararse preferentemente con datos normativos obtenidos mediante equipos y protocolos equivalentes.
4. OCT: qué estudia y qué se ha encontrado en Covid Persistente
La tomografía de coherencia óptica (OCT) utiliza luz para obtener imágenes transversales de muy alta resolución de la retina.
Puede entenderse como una especie de corte virtual de la retina.
Permite medir estructuras como:
- Retina.
- Mácula.
- Capa de fibras nerviosas retinianas (RNFL).
- Capa de células ganglionares (GCL).
- Capa plexiforme interna (IPL).
- Complejo de células ganglionares.
- Nervio óptico.
- Determinadas características de la coroides.
La OCT está ampliamente establecida en oftalmología, pero no visualiza el plexo de pequeñas fibras nerviosas periféricas estudiado mediante microscopía confocal corneal.
Por tanto:
Una OCT normal no permite descartar una neuropatía de fibra fina.
Algunos estudios han identificado pequeñas diferencias en determinadas capas retinianas después de COVID-19.
Un estudio publicado en 2023 encontró cambios en determinadas capas retinianas durante el seguimiento. (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
Otro estudio específicamente realizado en personas con síntomas neurológicos persistentes post-COVID encontró adelgazamiento en determinadas regiones de la RNFL macular, la capa de células ganglionares y la capa plexiforme interna. (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
Más recientemente, un estudio español publicado en 2026 realizó un seguimiento durante dos años en 94 pacientes con Covid Persistente y 39 controles.
El hallazgo longitudinal más robusto fue una mayor disminución del grosor del sector macular central de la capa plexiforme interna (IPL) en el grupo con Covid Persistente.
Los propios investigadores señalaron que los cambios eran sutiles y que la utilidad clínica de la OCT como biomarcador de Covid Persistente continúa sin demostrarse. (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
5. OCTA: qué mide y qué parámetros analiza
La angiografía por tomografía de coherencia óptica (OCTA) utiliza adquisiciones repetidas mediante OCT para detectar movimiento sanguíneo dentro de los vasos.
Esto permite reconstruir de forma no invasiva la microvascularización de la retina y la coroides.
Puede estudiar:
- Plexo capilar superficial.
- Plexo capilar profundo.
- Microvasculatura peripapilar.
- Coriocapilar.
- Zona avascular foveal (FAZ).
Entre sus principales parámetros se encuentran:
- Densidad vascular: proporción de una región ocupada por vasos detectables.
- Densidad de perfusión: superficie en la que se identifica señal de flujo.
- FAZ: área, perímetro y circularidad de la zona avascular foveal.
- Diferencias entre plexos superficial y profundo.
Una de sus ventajas es que permite estudiar distintas capas de la microcirculación retiniana por separado.
6. OCTA después de COVID-19 y en Covid Persistente
Un metaanálisis publicado en 2023 reunió 12 estudios y encontró que, frente a controles, las personas recuperadas de COVID-19 presentaban:
- Mayor área de la FAZ.
- Menor densidad vascular foveal, parafoveal y global del plexo capilar profundo.
No se encontraron diferencias significativas consistentes en el plexo capilar superficial. (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
Es importante destacar que este metaanálisis estudió personas recuperadas de COVID-19, no exclusivamente pacientes con Covid Persistente.
Una revisión sistemática y metaanálisis anterior reunió 31 estudios y 1.373 participantes y también encontró alteraciones microvasculares retinianas en determinados análisis. (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
En España, un estudio del Hospital Clínico San Carlos de Madrid encontró que los pacientes que habían presentado un dímero D ≥500 ng/ml durante la infección aguda mostraban posteriormente menor densidad vascular y perfusión central. (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
Sin embargo, cuando se estudia específicamente Covid Persistente, los resultados son menos consistentes.
Un estudio de Manchester comparó 40 personas con síndrome post-COVID y 40 controles sanos y no encontró diferencias claras en los principales parámetros de OCTA, RNFL o GCL. (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
Por tanto:
No todas las cohortes de Covid Persistente presentan alteraciones microvasculares retinianas detectables mediante OCTA.
Actualmente no existe una “firma OCTA” validada para diagnosticar Covid Persistente.
7. El problema de la estandarización en OCTA
Uno de los principales obstáculos para trasladar estos resultados a la práctica clínica es la enorme heterogeneidad metodológica.
Una revisión sistemática de 191 estudios encontró:
- 7 dispositivos OCTA diferentes.
- 6 tamaños de exploración macular.
- 4 regiones maculares.
- 9 métodos de análisis de perfusión.
- 5 definiciones distintas de las capas vasculares.
En total se identificaron 197 métodos diferentes de evaluación de la perfusión macular y más de 7.000 combinaciones metodológicas posibles. (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
Esto dificulta comparar directamente estudios y establecer valores diagnósticos universales.
8. Diferencias entre microscopía confocal, OCT y OCTA
| Técnica | Qué estudia | Parámetros característicos | Qué puede objetivar |
|---|---|---|---|
| Microscopía confocal corneal | Plexo nervioso subbasal | CNFL, CNFD, CNBD, tortuosidad | Alteraciones de pequeñas fibras nerviosas corneales. |
| OCT | Retina y nervio óptico | RNFL, GCL, IPL, grosor macular | Alteraciones estructurales/neuroretinianas. |
| OCTA | Microvasculatura retiniana y coroidea | Densidad vascular, perfusión, FAZ | Alteraciones microvasculares. |
Simplificando:
Microscopía confocal → pequeñas fibras nerviosas.
OCT → estructura retiniana.
OCTA → microvasculatura y señal de flujo.
9. Qué prueba resulta más útil según la sospecha clínica
La utilidad depende de qué alteración se quiera investigar.
Sospecha de neuropatía de fibra fina
La técnica más directamente relacionada es la microscopía confocal corneal, aunque actualmente la biopsia cutánea con IENFD dispone de mayor validación clínica para NFF aislada. (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
Sospecha de alteraciones estructurales retinianas
La técnica adecuada es la OCT.
Sospecha de alteraciones microvasculares
La técnica más específica de estas tres es la OCTA.
Sin embargo, una OCTA normal no demuestra que la microcirculación del resto del organismo sea normal. La retina constituye un territorio vascular concreto y no puede extrapolarse directamente a cerebro, músculo, pulmón, piel u otros órganos.
10. ¿Pueden dar resultados diferentes entre sí?
Sí.
Una persona podría presentar:
Microscopía confocal alterada + OCT normal + OCTA normal.
Esto podría indicar alteraciones de pequeñas fibras corneales sin cambios estructurales o microvasculares retinianos detectables.
También podría ocurrir:
Microscopía confocal normal + OCT normal + OCTA alterada.
En ese caso existirían anomalías microvasculares retinianas sin evidencia de pérdida significativa de fibras corneales.
Los resultados no tienen por qué coincidir porque cada técnica estudia un compartimento diferente.
11. ¿Tiene sentido combinar las tres pruebas?
Desde el punto de vista de investigación, sí.
La combinación de:
Microscopía confocal + OCT + OCTA
permite estudiar simultáneamente:
- Pequeñas fibras nerviosas periféricas corneales.
- Estructura neural de la retina.
- Microcirculación retiniana.
En enfermedades heterogéneas como Covid Persistente y EM/SFC podría ayudar a identificar distintos fenotipos o subgrupos biológicos.
Podrían existir pacientes con predominio de:
- Alteraciones de pequeñas fibras.
- Alteraciones microvasculares.
- Alteraciones neuroretinianas.
- Combinaciones de varios mecanismos.
- Ninguna alteración detectable mediante estas técnicas.
12. ¿Sirven para diagnosticar Covid Persistente o EM/SFC?
Actualmente no existe un patrón de microscopía confocal, OCT u OCTA validado como prueba diagnóstica específica de Covid Persistente o EM/SFC.
Por tanto, un resultado alterado no permite afirmar por sí solo:
“Esta OCTA demuestra Covid Persistente”.
o:
“Esta microscopía confocal demuestra EM/SFC”.
Sí podría documentar, dependiendo del contexto:
“Existen alteraciones objetivas de determinados parámetros de las fibras nerviosas corneales”.
o:
“Se detectan alteraciones de determinados parámetros microvasculares retinianos”.
Esta diferencia es fundamental.
A pesar de ello, estas técnicas siguen siendo interesantes porque:
- Son poco o nada invasivas.
- Proporcionan parámetros cuantificables.
- Permiten realizar comparaciones entre pacientes y controles.
- Pueden repetirse longitudinalmente.
- Permiten estudiar mecanismos biológicos diferentes.
En el futuro podrían adquirir utilidad como biomarcadores de evolución o respuesta terapéutica, aunque actualmente esa posibilidad sigue siendo principalmente una línea de investigación.
13. Conclusiones
La microscopía confocal corneal, la OCT y la OCTA no son pruebas equivalentes, sino técnicas complementarias que estudian aspectos diferentes.
La microscopía confocal corneal permite visualizar y cuantificar pequeñas fibras nerviosas corneales. Es especialmente interesante para estudiar neuropatía de fibra fina y se han encontrado alteraciones tanto en Covid Persistente como en EM/SFC. Sin embargo, todavía no tiene suficiente validación para sustituir de forma general a la biopsia cutánea en el diagnóstico de NFF aislada.
La OCT permite estudiar la estructura de la retina y del nervio óptico. Algunos trabajos han encontrado cambios sutiles en determinadas capas retinianas en Covid Persistente, incluido un estudio longitudinal español publicado en 2026, pero todavía no constituye un biomarcador clínico validado.
La OCTA permite estudiar la microvascularización retiniana. Diversos estudios y metaanálisis realizados después de COVID-19 han detectado alteraciones de la densidad vascular y de la zona avascular foveal. Sin embargo, la evidencia específicamente obtenida en Covid Persistente es menos consistente y existen estudios que no encuentran diferencias significativas frente a controles.
Por tanto, actualmente estas técnicas parecen tener más valor para objetivar determinados mecanismos y caracterizar subgrupos de pacientes que para diagnosticar directamente Covid Persistente o EM/SFC.
La combinación de las tres permite observar tres dimensiones distintas:
pequeñas fibras nerviosas, estructura neuroretiniana y microcirculación retiniana.
Los estudios longitudinales, la estandarización de los protocolos y la disponibilidad de valores normativos serán fundamentales para determinar si en el futuro alguno de estos parámetros puede convertirse en un biomarcador clínicamente útil.
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