La neuropatía de fibra fina (NFF) está recibiendo cada vez más atención en enfermedades como el Covid Persistente y la EM/SFC, especialmente en pacientes con síntomas neuropáticos o alteraciones autonómicas.
Sin embargo, diagnosticarla no siempre resulta sencillo. El electromiograma y los estudios de conducción nerviosa convencionales evalúan principalmente fibras nerviosas de mayor calibre y pueden ser normales cuando la afectación se limita a las fibras pequeñas.
En este contexto existe una técnica especialmente interesante: la microscopía confocal corneal (MCC), denominada en inglés corneal confocal microscopy (CCM) o in vivo corneal confocal microscopy (IVCCM).
Permite visualizar y cuantificar diminutas fibras nerviosas de la córnea de forma prácticamente no invasiva y, además, puede repetirse a lo largo del tiempo.
1. ¿Qué es y qué mide la microscopía confocal corneal?
La córnea está extraordinariamente inervada. En ella existe una extensa red de pequeñas fibras nerviosas, especialmente en el denominado plexo nervioso subbasal corneal.
La MCC obtiene imágenes microscópicas de estas fibras y permite estudiar su cantidad y morfología.
Entre los parámetros más utilizados se encuentran:
| Parámetro | Qué mide |
|---|---|
| CNFD | Densidad de fibras nerviosas corneales |
| CNFL | Longitud total de las fibras |
| CNBD | Densidad de ramificaciones |
| CNFT | Tortuosidad de las fibras |
También pueden analizarse la complejidad de la red, microneuromas y determinadas células dendríticas corneales, relacionadas con la respuesta inmunitaria local.
Uno de los parámetros más estudiados es el CNFL (Corneal Nerve Fiber Length).
En términos generales, reducciones de CNFL o CNFD pueden ser indicativas de pérdida de pequeñas fibras nerviosas.
La edad y otros factores influyen en estos parámetros. Un estudio multicéntrico con 343 personas sanas estableció valores normativos ajustados por edad, lo que ha permitido mejorar la interpretación de la técnica.
2. ¿Cómo se realiza?
La prueba suele realizarse en oftalmología.
Se aplica anestesia tópica mediante gotas y se obtienen múltiples imágenes microscópicas de la córnea. Posteriormente se seleccionan las correspondientes al plexo nervioso subbasal y se analizan mediante programas especializados.
No requiere extraer tejido ni utiliza radiación.
Una de sus principales ventajas es precisamente que puede repetirse, lo que permite comparar la arquitectura nerviosa de una misma persona en diferentes momentos.
3. ¿Puede detectar neuropatía de fibra fina?
Sí, aunque no debe considerarse una prueba diagnóstica perfecta ni interpretarse de forma aislada.
Existe bastante evidencia en neuropatía diabética. Por ejemplo, un estudio con 186 personas con diabetes tipo 2 encontró que quienes presentaban NFF pura tenían disminuidos CNFD, CNFL y CNBD.
La capacidad discriminativa fue:
- CNFD: AUC 0,791.
- CNFL: AUC 0,778.
- CNBD: AUC 0,710.
Esto demuestra que la MCC puede proporcionar información objetiva sobre el daño de pequeñas fibras.
Sin embargo, sus resultados dependen de la enfermedad estudiada, el protocolo, el equipo y los valores de referencia utilizados.
4. ¿Sustituye a la biopsia cutánea?
Por ahora, no.
La biopsia cutánea con cuantificación de la densidad de fibras nerviosas intraepidérmicas (IENFD) continúa siendo una de las técnicas estructurales más establecidas para demostrar neuropatía de fibra fina.
Una cohorte prospectiva de 680 pacientes comparó directamente MCC, biopsia cutánea y umbral de detección de frío.
La sensibilidad fue:
- MCC: 44 %.
- Biopsia IENFD: 43 %.
- Detección de frío: 34 %.
Sin embargo, la especificidad fue:
- MCC: 75 %.
- Biopsia IENFD: 99 %.
- Detección de frío: 81 %.
Es decir, en ese estudio la MCC presentó una sensibilidad similar a la biopsia, pero una especificidad considerablemente menor. Los autores concluyeron que no debía considerarse un sustituto de la biopsia cutánea en la práctica clínica.
Su principal ventaja está en que es no invasiva, cuantitativa y fácilmente repetible.
5. ¿Qué se ha encontrado en Covid Persistente?
Uno de los primeros estudios relevantes incluyó 40 personas que habían pasado COVID-19 y 30 controles sanos.
Los pacientes que mantenían síntomas neurológicos cuatro semanas después de la infección presentaban:
- Menor densidad de fibras nerviosas corneales.
- Menor densidad de ramificaciones.
- Menor longitud de fibras.
- Mayor densidad de células dendríticas.
Estos resultados proporcionaron evidencia objetiva de alteraciones nerviosas corneales en un subgrupo de pacientes con síntomas persistentes.
Esto no significa que todas las personas con Covid Persistente tengan NFF, sino que puede existir afectación de pequeñas fibras en determinados subgrupos.
6. ¿Y en EM/SFC?
Existe un estudio especialmente relevante publicado en 2025 porque comparó directamente:
- 30 personas con Covid Persistente.
- 30 personas con EM/SFC.
- 30 controles sanos.
Se utilizaron MCC, Sudoscan, pruebas térmicas, evaluación autonómica y cuestionarios de síntomas neuropáticos y autonómicos.
Los pacientes con Covid Persistente y EM/SFC presentaron significativamente más síntomas autonómicos, neuropáticos y fatiga que los controles.
En la MCC, el hallazgo más claro fue una mayor tortuosidad de las pequeñas fibras corneales tanto en Covid Persistente como en EM/SFC.
La tortuosidad fue el principal parámetro de MCC capaz de discriminar pacientes de controles, con un AUC de 0,720.
Es importante señalar que no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre grupos en CNFD, CNFL, CNBD y otros parámetros cuantitativos centrales. Por tanto, este estudio no mostró simplemente una pérdida generalizada de fibras, sino principalmente cambios morfológicos en su tortuosidad.
7. ¿Qué relación tiene con la disautonomía?
La neuropatía de fibra fina puede afectar tanto a fibras sensitivas como autonómicas y asociarse a:
- Alteraciones de la sudoración.
- Alteraciones vasomotoras.
- Intolerancia ortostática.
- Problemas de termorregulación.
- Síntomas gastrointestinales.
- Dolor o quemazón.
- Hormigueos.
- Alteraciones de la percepción térmica.
Esto hace que la NFF resulte especialmente interesante en enfermedades como Covid Persistente y EM/SFC, donde las alteraciones autonómicas son frecuentes.
Sin embargo, encontrar anomalías en los nervios corneales no demuestra que estas sean directamente la causa de la disautonomía. La relación entre alteraciones corneales y función autonómica sistémica continúa investigándose.
8. ¿Puede servir para estudiar regeneración nerviosa?
Esta es probablemente una de las aplicaciones más interesantes de la MCC.
Como puede repetirse sin necesidad de realizar biopsias sucesivas, permite estudiar longitudinalmente posibles cambios en:
- Densidad.
- Longitud.
- Ramificación.
- Tortuosidad.
- Complejidad de la red.
- Microneuromas.
- Células dendríticas.
Un ejemplo reciente procede de la fibromialgia.
Un estudio prospectivo analizó pacientes antes y durante seis meses de tratamiento con un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN).
Inicialmente presentaban menor CNFL, CNFD, CNBD y complejidad de la red, además de mayor tortuosidad, microneuromas y determinadas células dendríticas.
Tras tres meses, CNFL, CNFD, CNBD y la dimensión fractal habían mejorado hasta dejar de mostrar diferencias estadísticamente significativas respecto a los controles.
Esto no demuestra que los IRSN regeneren los nervios en Covid Persistente o EM/SFC, ni que las fibras se hayan regenerado completamente.
Pero sí demuestra algo importante: la MCC puede detectar cambios longitudinales en la morfología de pequeñas fibras nerviosas durante un tratamiento.
Por ello tiene potencial como biomarcador para estudiar reparación nerviosa en ensayos clínicos.
9. Ventajas y limitaciones
Ventajas
- Prácticamente no invasiva.
- No utiliza radiación.
- Puede repetirse muchas veces.
- Permite visualizar pequeñas fibras nerviosas.
- Cuantifica densidad, longitud y ramificaciones.
- Permite estudiar cambios longitudinales.
- Puede aportar información sobre células inmunitarias corneales.
- Tiene potencial como biomarcador de respuesta terapéutica.
Limitaciones
- No existen puntos de corte universales para todas las enfermedades.
- El equipo y el software pueden modificar los resultados.
- Se estudia solo una pequeña superficie de la córnea.
- Los nervios corneales no reflejan necesariamente todas las fibras nerviosas del organismo.
- La edad y determinadas enfermedades oculares pueden afectar los resultados.
- Su disponibilidad clínica todavía es limitada.
- Una MCC normal no descarta neuropatía de fibra fina.
- Una MCC alterada no confirma por sí sola una NFF sistémica.
- Actualmente no sustituye de forma general a la biopsia cutánea.
10. ¿Con qué pruebas puede combinarse?
Cuando existe sospecha de NFF, la MCC puede complementarse con:
- Biopsia cutánea con IENFD para estudiar la estructura de las fibras.
- QST y pruebas térmicas para estudiar su función.
- QSART u otras pruebas sudomotoras para valorar fibras autonómicas.
- Tilt test y pruebas autonómicas si existe intolerancia ortostática.
- Electromiograma y estudios de conducción nerviosa para descartar afectación de fibras grandes.
De esta forma se combina información estructural, sensitiva y autonómica, ya que ninguna prueba aislada caracteriza completamente una neuropatía de fibra fina.
11. Conclusiones
La microscopía confocal corneal es una técnica capaz de visualizar y cuantificar pequeñas fibras nerviosas del plexo subbasal corneal sin necesidad de realizar una biopsia.
Existe evidencia de alteraciones corneales en diferentes neuropatías y también se han descrito cambios en Covid Persistente y EM/SFC.
En el estudio que comparó directamente ambas enfermedades, el hallazgo corneal más significativo fue una mayor tortuosidad de las pequeñas fibras respecto a controles sanos.
Sin embargo, la MCC todavía presenta limitaciones diagnósticas y, en una gran cohorte de pacientes con sospecha de neuropatía, mostró una especificidad inferior a la biopsia cutánea.
Probablemente una de sus mayores ventajas sea precisamente otra: puede repetirse y permite estudiar cómo cambian las pequeñas fibras nerviosas a lo largo del tiempo.
Esto podría convertirla en una herramienta especialmente interesante para investigar degeneración, reparación nerviosa y respuesta a futuros tratamientos en Covid Persistente y EM/SFC.
Bibliografía
- Azcue N, et al. Small fiber neuropathy in the post-COVID condition and Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: Clinical significance and diagnostic challenges. European Journal of Neurology. 2025;32(2):e70016.
Estudio directo de 30 pacientes con Covid Persistente, 30 con EM/SFC y 30 controles.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39888240/
Texto completo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11783232/ - Bitirgen G, et al. Corneal confocal microscopy identifies corneal nerve fibre loss and increased dendritic cells in patients with long COVID. British Journal of Ophthalmology. 2022;106(12):1635-1641.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34312122/
Texto completo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8359871/ - Bjørnkær A, et al. Corneal confocal microscopy in small and mixed fiber neuropathy—Comparison with skin biopsy and cold detection in a large prospective cohort. Journal of the Peripheral Nervous System. 2023;28(4):664-676.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651181/
https://doi.org/10.1111/jns.12595 - Jin Y, et al. Corneal confocal microscopy: A useful tool for diagnosis of small fiber neuropathy in type 2 diabetes. Journal of Diabetes Investigation. 2021;12(12):2183-2189.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34134175/
Texto completo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8668068/ - Tavakoli M, et al. Normative values for corneal nerve morphology assessed using corneal confocal microscopy: a multinational normative data set. Diabetes Care. 2015;38(5):838-843.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25633665/
Texto completo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4407754/ - Roszkowska AM, et al. Corneal Sub-Basal Nerve Plexus in Non-Diabetic Small Fiber Polyneuropathies and the Diagnostic Role of In Vivo Corneal Confocal Microscopy. Journal of Clinical Medicine. 2023;12(2):664.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9862881/
https://doi.org/10.3390/jcm12020664 - Kubat B, et al. Corneal confocal microscopy in fibromyalgia syndrome: small fiber neuropathy, and treatment outcomes. Eye. 2026;40:223-229. Publicado online en 2025.
https://www.nature.com/articles/s41433-025-04132-2
https://doi.org/10.1038/s41433-025-04132-2
Deja una respuesta