En 2022, un equipo formado por Jean M. Nunes, Arneaux Kruger, Amy Proal, Douglas B. Kell y Etheresia Pretorius publicó uno de los primeros estudios dirigidos específicamente a investigar la presencia de microcoágulos fibrinaloides, hipercoagulabilidad y activación plaquetaria en personas con Encefalomielitis Miálgica / Síndrome de Fatiga Crónica.
El trabajo, publicado en la revista científica Pharmaceuticals y revisado por pares, partía de una observación previa del mismo grupo: en el Covid Persistente habían encontrado depósitos anómalos de fibrina, plaquetas hiperactivadas y alteraciones de la coagulación.
Debido al importante solapamiento clínico entre ambas enfermedades, los investigadores quisieron comprobar si una alteración vascular semejante también podía estar presente en pacientes con EM/SFC cuyo inicio fuera anterior a la pandemia.
Los resultados fueron llamativos: comparados con controles sanos, los pacientes mostraron una mayor tendencia a la coagulación, una cantidad superior de estructuras fibrinaloides y signos frecuentes de activación plaquetaria.
Sin embargo, se trató de un estudio pequeño y exploratorio. Sus resultados aportan una línea de investigación relevante, pero no demuestran que los microcoágulos sean la causa principal de la EM/SFC ni que estén presentes de la misma forma en todos los pacientes.
1. ¿Qué son los microcoágulos fibrinaloides?
Los autores emplean el término microcoágulos fibrinaloides para describir pequeños agregados formados principalmente por fibrina o fibrinógeno que presentan una estructura anómala, parcialmente semejante a la de determinadas proteínas amiloides.
En condiciones normales, el fibrinógeno circula de forma soluble en la sangre. Cuando es necesario detener una hemorragia, la trombina transforma el fibrinógeno en fibrina, que forma la red estructural del coágulo.
Una vez reparado el daño, el organismo degrada la fibrina mediante un proceso denominado fibrinólisis.
En determinadas situaciones inflamatorias, la fibrina podría adoptar una estructura más compacta, anómala y resistente a su eliminación. El grupo de Pretorius plantea que estos depósitos podrían:
- Permanecer más tiempo en la circulación.
- Atrapar proteínas inflamatorias y factores de coagulación.
- Interactuar con las plaquetas y el endotelio.
- Dificultar el flujo sanguíneo en parte de la microcirculación.
- Contribuir a una menor entrega de oxígeno y nutrientes a los tejidos.
Es importante señalar que estos microcoágulos no son equivalentes a una trombosis venosa profunda, una embolia pulmonar o un trombo visible mediante una prueba de imagen convencional.
Se trata de estructuras microscópicas identificadas mediante técnicas experimentales de laboratorio.
2. ¿Qué quiso investigar el estudio?
Los investigadores plantearon cuatro preguntas principales:
- ¿Existe una mayor tendencia a la coagulación en la EM/SFC?
- ¿Se encuentran depósitos fibrinaloides circulantes en el plasma?
- ¿El fibrinógeno de estos pacientes forma redes anómalas cuando se activa la coagulación?
- ¿Las plaquetas presentan signos de hiperactivación?
Para responderlas utilizaron varias técnicas, ya que cada una analiza un componente diferente del sistema de coagulación.
Esta es una de las fortalezas del estudio: los autores no se limitaron a medir un marcador convencional, como el fibrinógeno o el dímero D, sino que analizaron:
- El comportamiento global del coágulo.
- La estructura de la fibrina.
- La presencia de agregados fibrinaloides en el plasma.
- La morfología y activación de las plaquetas.
3. ¿Quiénes participaron?
El estudio incluyó a 25 pacientes con EM/SFC, de los cuales 20 eran mujeres y 5 hombres.
Los participantes habían sido diagnosticados desde hacía más de seis meses y fueron reclutados mediante la ME/CFS Foundation of South Africa.
También participaron 15 controles sanos, con una distribución de edad y sexo aproximadamente comparable.
Los investigadores intentaron estudiar una cohorte cuya enfermedad no estuviera relacionada con el SARS-CoV-2. Por ello, incluyeron pacientes que declararon no haber padecido previamente Covid-19.
Los participantes completaron un cuestionario basado en los Criterios de Consenso Internacionales para estimar la intensidad de diferentes grupos de síntomas.
El síntoma más destacado fue el agotamiento neuroinmune postesfuerzo. Un 60 % de los pacientes lo calificó como grave.
Alrededor del 44-45 % describió como graves las alteraciones neurológicas o las relacionadas con la producción y el transporte de energía.
No obstante, la gravedad de los síntomas y las comorbilidades se recogieron principalmente mediante información aportada por los propios participantes.
4. Una mayor tendencia a formar coágulos
Para estudiar la coagulación, los autores utilizaron tromboelastografía.
Esta técnica analiza en tiempo real cómo se forma, fortalece y evoluciona un coágulo. Proporciona información sobre:
- El tiempo que tarda en iniciarse la coagulación.
- La velocidad a la que se forma el coágulo.
- Su firmeza o resistencia.
- La contribución de las plaquetas y del fibrinógeno.
- La estabilidad global del coágulo.
En sangre completa, aproximadamente la mitad de los pacientes presentó algunos parámetros desplazados hacia una coagulación más rápida o hacia la formación de coágulos más resistentes.
En conjunto, los pacientes tendían a:
- Iniciar la coagulación con mayor rapidez.
- Formar coágulos más grandes o firmes.
- Alcanzar una mayor velocidad máxima de formación del coágulo.
En el plasma pobre en plaquetas, las diferencias fueron más limitadas. Solo algunos parámetros, como el ángulo alfa y la velocidad máxima de generación del coágulo, mostraron diferencias estadísticamente significativas frente a los controles.
El estudio no encontró una hipercoagulabilidad extrema y uniforme en todos los pacientes.
Algunas personas presentaban alteraciones claras, mientras que otras permanecían dentro de los intervalos considerados normales.
Los propios autores señalaron que el grado de alteración era menos intenso que el observado previamente en Covid-19 agudo, Covid Persistente o determinadas enfermedades metabólicas.
5. Más señal fibrinaloide en el plasma de los pacientes
El hallazgo central del estudio procedió del análisis del plasma pobre en plaquetas mediante microscopía de fluorescencia.
Los investigadores añadieron tioflavina T, un colorante que se une con especial afinidad a determinadas estructuras proteicas amiloides o mal plegadas.
Cuando la tioflavina T se une a estas estructuras, emite una señal fluorescente que puede visualizarse y cuantificarse mediante microscopía.
En los controles sanos, la señal fue muy reducida. En cambio, las muestras de los pacientes con EM/SFC presentaron depósitos fluorescentes compatibles con una mayor presencia de estructuras fibrinaloides.
El porcentaje medio de área fluorescente fue:
- Controles sanos: 0,10.
- Pacientes con EM/SFC: 1,37.
La diferencia fue estadísticamente significativa, con un valor de p inferior a 0,0001.
En términos medios, la señal ocupaba un área considerablemente mayor en las muestras de los pacientes.
No obstante, existía una dispersión amplia entre participantes. Esto indica que algunos pacientes presentaban una carga muy superior a otros.
Por tanto, el hallazgo podría representar un subgrupo con un fenotipo vascular o tromboinflamatorio más marcado, en lugar de una característica homogénea de todas las personas con EM/SFC.
6. El fibrinógeno formó redes más anómalas
Los investigadores realizaron un segundo experimento diferente.
En esta ocasión añadieron trombina al plasma para provocar deliberadamente la formación de una red de fibrina. Posteriormente analizaron la intensidad de la tinción con tioflavina T.
Este procedimiento no estudia únicamente los agregados que ya estaban presentes en la circulación. También permite observar cómo se comporta el fibrinógeno del plasma cuando se activa la fase final de la coagulación.
La señal fluorescente media fue:
- Controles: 0,11 ± 0,19.
- EM/SFC: 1,69 ± 1,69.
Las redes de fibrina formadas a partir del plasma de los pacientes presentaron, por tanto, una señal amiloide considerablemente mayor.
Esto podría indicar que el fibrinógeno, o el entorno bioquímico en el que se encuentra, favorece la formación de redes:
- Más densas.
- Estructuralmente modificadas.
- Más resistentes a la fibrinólisis.
Sin embargo, esta prueba no permite conocer por sí sola la causa de la alteración.
Entre los posibles mecanismos podrían encontrarse:
- Estrés oxidativo.
- Inflamación persistente.
- Modificaciones postraduccionales del fibrinógeno.
- Alteraciones metabólicas.
- Cambios en las proteínas reguladoras de la coagulación.
- Interacción con componentes microbianos o virales.
El estudio de 2022 no determinó cuál de estos mecanismos era responsable.
7. Plaquetas hiperactivadas en una parte importante de los pacientes
Los autores estudiaron también la morfología y activación de las plaquetas mediante dos marcadores fluorescentes:
- PAC-1: reconoce la conformación activa de la glucoproteína IIb/IIIa.
- CD62P: detecta la P-selectina expresada en la superficie de las plaquetas activadas.
Cuando una plaqueta se activa, cambia de forma, genera prolongaciones, se extiende y libera el contenido de sus gránulos.
En condiciones normales, este proceso ayuda a detener una hemorragia. Sin embargo, una activación persistente o excesiva puede favorecer:
- La agregación plaquetaria.
- La activación del endotelio.
- La inflamación vascular.
- La coagulación anómala.
Los pacientes con EM/SFC obtuvieron una puntuación media de extensión plaquetaria de:
- EM/SFC: 2,72 ± 1,24.
- Controles: aproximadamente 1.
El 80 % de las muestras de pacientes presentó signos de hiperactivación plaquetaria.
Además:
- El 48 % se situó en los grados más intensos de extensión plaquetaria.
- El 52 % mostró algún grado de agrupamiento de plaquetas.
- El 32 % presentó grados de agrupamiento considerados más intensos.
Estos hallazgos muestran de nuevo una marcada heterogeneidad: no todos los pacientes presentaban el mismo grado de activación o agregación.
8. ¿Podrían afectar estos hallazgos a la microcirculación?
Los autores plantean que una combinación de depósitos fibrinaloides, plaquetas hiperactivadas y fibrina resistente podría alterar el flujo sanguíneo en los vasos más pequeños.
La hipótesis podría resumirse así:
Inflamación o infección persistente
↓
Activación de las plaquetas y de la coagulación
↓
Formación de fibrina anómala y agregados fibrinaloides
↓
Alteración del endotelio y de la microcirculación
↓
Menor intercambio de oxígeno y nutrientes
↓
Fatiga, intolerancia al esfuerzo, niebla mental y otros síntomas
Este modelo podría encajar con varios hallazgos descritos en la EM/SFC:
- Hipoperfusión cerebral durante el estrés ortostático.
- Alteraciones endoteliales.
- Baja precarga cardíaca.
- Problemas de extracción periférica de oxígeno.
- Intolerancia al ejercicio.
- Alteración del metabolismo energético.
- Elevación anómala del lactato en algunos pacientes.
Sin embargo, el estudio de Nunes y Pretorius de 2022 no midió directamente:
- El flujo capilar.
- La oxigenación de los tejidos.
- La extracción periférica de oxígeno.
- La perfusión cerebral.
- El consumo de oxígeno.
- El empeoramiento postesfuerzo.
Por ello, la relación entre los microcoágulos y estos síntomas sigue siendo una interpretación mecanística plausible, no una relación causal demostrada.
9. ¿Significa que los capilares están físicamente bloqueados?
No necesariamente.
Los autores sugieren que los depósitos fibrinaloides podrían dificultar el paso de la sangre por parte de la microcirculación, pero el estudio no visualizó directamente estos agregados dentro de los capilares de los pacientes.
Lo que se observó fue:
- Mayor señal fibrinaloide en muestras de plasma.
- Cambios en la formación de las redes de fibrina.
- Hiperactivación plaquetaria.
- Alteraciones en algunos parámetros de tromboelastografía.
Para demostrar una obstrucción capilar directa sería necesario estudiar la circulación in vivo, la perfusión de los tejidos o la presencia de depósitos dentro de los vasos sanguíneos.
Además, el posible daño no tendría por qué depender exclusivamente de una obstrucción mecánica.
Las plaquetas y la fibrina anómalas también podrían:
- Activar el endotelio.
- Favorecer la liberación de mediadores inflamatorios.
- Interactuar con los neutrófilos y el complemento.
- Alterar las propiedades físicas de la sangre.
- Modificar la señalización vascular.
- Perpetuar un circuito entre inflamación y coagulación.
10. ¿Por qué las analíticas convencionales pueden ser normales?
Este estudio ayuda a comprender por qué una persona podría presentar alteraciones funcionales o estructurales de la coagulación sin que necesariamente aparezcan en una analítica básica.
Pruebas como:
- Tiempo de protrombina.
- Tiempo de tromboplastina parcial activada.
- Fibrinógeno por el método de Clauss.
- Recuento de plaquetas.
- Dímero D.
miden aspectos concretos del sistema, pero no informan directamente sobre:
- La presencia de estructuras fibrinaloides teñidas con tioflavina T.
- La forma microscópica de las plaquetas.
- La estructura molecular del fibrinógeno.
- Las modificaciones postraduccionales de las proteínas.
- La resistencia de la fibrina a su degradación.
- La acumulación de proteínas inflamatorias dentro de agregados insolubles.
Por tanto, un fibrinógeno normal no excluye que una parte de esa proteína esté estructural o funcionalmente modificada.
Del mismo modo, un recuento normal de plaquetas no significa necesariamente que estas no estén hiperactivadas.
Esto tampoco implica que las pruebas experimentales empleadas por Pretorius estén suficientemente validadas para sustituir las analíticas clínicas actuales.
11. ¿Podrían convertirse en biomarcadores de EM/SFC?
El trabajo abre la posibilidad de investigar una combinación de parámetros como posibles biomarcadores:
- Carga fibrinaloide.
- Activación plaquetaria.
- Tromboelastografía.
- Morfología de las redes de fibrina.
- Marcadores endoteliales.
- Proteínas de coagulación y fibrinólisis.
Sin embargo, el estudio no permite afirmar que exista ya una prueba diagnóstica de microcoágulos validada para la EM/SFC.
Para validar un biomarcador sería necesario demostrar:
- Que distingue adecuadamente a pacientes y controles.
- Que ofrece resultados reproducibles en diferentes laboratorios.
- Que no aparece de forma semejante en numerosas enfermedades inflamatorias.
- Que presenta una sensibilidad y especificidad suficientes.
- Que se relaciona con la gravedad o la evolución clínica.
- Que responde de manera coherente a un tratamiento eficaz.
Los autores reconocieron que el análisis de sensibilidad, especificidad, comorbilidades y correlaciones clínicas quedaba fuera del alcance de este estudio piloto.
12. Principales limitaciones del estudio
Muestra pequeña
Solo participaron 25 pacientes y 15 controles.
Este número es insuficiente para generalizar los resultados a toda la población con EM/SFC o para definir con precisión diferentes subgrupos.
Selección de los participantes
Los pacientes fueron reclutados mediante una fundación concreta de Sudáfrica.
La muestra podría no representar toda la diversidad clínica, geográfica y biológica de la enfermedad.
Heterogeneidad
No todos los pacientes presentaban hipercoagulabilidad, plaquetas hiperactivadas o una elevada carga de depósitos fibrinaloides.
Esto puede reflejar:
- Subgrupos biológicos diferentes.
- Diferentes fases de la enfermedad.
- Influencia de tratamientos o comorbilidades.
- Variabilidad de la propia técnica.
Posibles comorbilidades
Algunos participantes presentaban POTS, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, hipercolesterolemia, artritis reumatoide u otras afecciones capaces de influir sobre el endotelio y la coagulación.
Síntomas autodeclarados
La gravedad y algunas comorbilidades se recogieron mediante cuestionarios y no se utilizaron para establecer asociaciones clínicas robustas.
Ausencia de correlaciones clínicas
El estudio no demostró que una mayor carga fibrinaloide se asociara con:
- Mayor gravedad de la enfermedad.
- Más PEM.
- Menor capacidad de ejercicio.
- Mayor disautonomía.
- Peor perfusión.
- Mayor duración de la enfermedad.
Técnica todavía no estandarizada
La tinción con tioflavina T y la cuantificación microscópica de los agregados fibrinaloides no constituyen actualmente una prueba diagnóstica clínica estandarizada.
Falta de replicación independiente suficiente
Para confirmar los resultados sería necesario que otros grupos de investigación reprodujeran los hallazgos mediante:
- Cohortes más amplias.
- Protocolos previamente registrados.
- Análisis cegados.
- Controles con otras enfermedades.
- Métodos automatizados de cuantificación.
13. ¿Justifica el uso de anticoagulantes o fibrinolíticos?
No.
El estudio describe alteraciones biológicas, pero no evaluó la eficacia ni la seguridad de anticoagulantes, antiagregantes o enzimas fibrinolíticas.
Además, no todos los pacientes mostraban el mismo perfil.
Una persona podría presentar:
- Depósitos fibrinaloides sin hipercoagulabilidad marcada.
- Plaquetas activadas sin una alteración importante en la tromboelastografía.
- Un fenotipo vascular leve.
- Otros mecanismos predominantes no relacionados con la coagulación.
Combinar sustancias que actúan sobre la coagulación puede aumentar el riesgo de:
- Moratones.
- Sangrado nasal.
- Hemorragia digestiva.
- Menstruaciones más abundantes.
- Hemorragias internas.
- Interacciones con otros medicamentos.
Por tanto, los resultados respaldan la necesidad de investigar tratamientos dirigidos, pero no justifican la automedicación ni permiten seleccionar una terapia concreta a partir de una analítica convencional.
14. ¿Qué aporta realmente este estudio?
La principal aportación del trabajo no consiste en demostrar que todos los pacientes con EM/SFC tengan la sangre «espesa» o que sus capilares estén bloqueados.
Lo que muestra es más limitado, pero científicamente relevante:
- En esta pequeña cohorte existieron diferencias medibles respecto a los controles.
- Una parte de los pacientes mostró una tendencia hacia la hipercoagulabilidad.
- Se detectó más señal fibrinaloide en el plasma.
- Las redes de fibrina inducidas por trombina presentaron una mayor señal amiloide.
- Las plaquetas mostraron hiperactivación y agrupamiento con mayor frecuencia.
- La intensidad de las alteraciones fue heterogénea.
El trabajo respalda la posible existencia de un subfenotipo tromboinflamatorio, plaquetario y endotelial dentro de la EM/SFC.
Este subfenotipo podría coexistir con otros mecanismos descritos en la enfermedad, como:
- Disautonomía.
- Alteraciones inmunitarias.
- Persistencia viral o antigénica.
- Disfunción metabólica.
- Alteraciones de la perfusión.
- Problemas de extracción de oxígeno.
15. Conclusión
El estudio de Nunes, Kruger, Proal, Kell y Pretorius de 2022 aportó evidencias preliminares de que algunos pacientes con Encefalomielitis Miálgica / Síndrome de Fatiga Crónica presentan una combinación de:
- Mayor tendencia a la coagulación.
- Plaquetas hiperactivadas.
- Agrupamiento plaquetario.
- Depósitos fibrinaloides circulantes.
- Formación anómala de redes de fibrina.
Estos hallazgos podrían contribuir a la alteración de la microcirculación, la inflamación endotelial y la hipoperfusión tisular.
Sin embargo, el estudio no demostró que los microcoágulos sean la causa de la EM/SFC, que estén bloqueando directamente los capilares ni que se encuentren de forma clínicamente relevante en todos los pacientes.
Su mayor interés reside en señalar una vía biológica concreta y potencialmente medible que puede conectarse con otros hallazgos vasculares y hematológicos de la enfermedad.
Los siguientes pasos deberían incluir estudios más amplios, independientes y longitudinales que permitan determinar:
- Qué porcentaje de pacientes presenta este perfil.
- Si se relaciona con la gravedad o el PEM.
- Si permite distinguir subgrupos clínicos.
- Qué factores originan o mantienen la alteración.
- Si corregirla produce una mejoría objetiva y sostenida.
16. Bibliografía
- Nunes JM, Kruger A, Proal A, Kell DB, Pretorius E. The Occurrence of Hyperactivated Platelets and Fibrinaloid Microclots in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS). Pharmaceuticals. 2022;15(8):931.
https://doi.org/10.3390/ph15080931 - Nunes JM, Kell DB, Pretorius E. Cardiovascular and haematological pathology in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS): A role for viruses. Blood Reviews. 2023;60:101075.
https://doi.org/10.1016/j.blre.2023.101075 - Versión completa de acceso abierto en PubMed Central.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10027292/ - Registro bibliográfico en PubMed.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36963989/
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