Un estudio publicado en Nature Immunology aporta nuevas evidencias de que el Covid Persistente no puede explicarse únicamente como una inflamación residual después de la infección. Los investigadores identificaron una combinación más compleja: activación mantenida de vías inflamatorias junto con signos de agotamiento y pérdida de eficacia de determinadas células inmunitarias.
Esta aparente contradicción —un sistema inmunitario activado, pero al mismo tiempo funcionalmente alterado— podría ayudar a comprender por qué algunas personas mantienen durante meses o años síntomas como fatiga, dificultad respiratoria, intolerancia al esfuerzo o alteraciones cognitivas.
El trabajo, dirigido por Malika Aid y Dan H. Barouch, fue publicado online el 12 de diciembre de 2025 y aparece en el volumen 27 de Nature Immunology, correspondiente a enero de 2026.
Idea principal: en el Covid Persistente pueden coexistir inflamación crónica y una respuesta inmunitaria menos eficaz. El sistema inmunitario no estaría simplemente “demasiado activado” o “debilitado”, sino sometido a una estimulación prolongada que altera su funcionamiento.
1. ¿Qué investigó el estudio?
El objetivo fue estudiar las diferencias inmunológicas entre personas con Covid Persistente y personas que se habían recuperado completamente de una infección por SARS-CoV-2.
Los investigadores combinaron diferentes técnicas:
- Análisis transcriptómico de células sanguíneas.
- Proteómica plasmática.
- Pruebas inmunológicas.
- Evaluación de la respuesta de los linfocitos T.
- Análisis virológicos.
- Modelos de aprendizaje automático.
La cohorte principal incluyó a 142 participantes estudiados entre 2020 y 2021:
- 35 personas no infectadas;
- 54 pacientes durante la infección aguda;
- 24 personas recuperadas sin síntomas persistentes;
- 28 pacientes con Covid Persistente.
Posteriormente, los investigadores intentaron validar los resultados en una segunda cohorte independiente vinculada a la iniciativa RECOVER, reclutada entre 2022 y 2024. Esta cohorte incluía a 18 personas con Covid Persistente y 20 controles recuperados.
La utilización de dos cohortes y de diferentes técnicas de análisis aumenta el interés del trabajo, aunque el número de pacientes con Covid Persistente seguía siendo relativamente reducido.
2. Inflamación persistente durante más de seis meses
Las personas con Covid Persistente mostraron una activación mantenida de diferentes vías inflamatorias en comparación con quienes se habían recuperado por completo.
Entre las vías más destacadas se encontraban:
- Señalización de la interleucina 6 o IL-6.
- Vía JAK–STAT.
- Señalización de interferones.
- Inflamasoma NLRP3.
- TNF e IL-1.
- Sistema del complemento.
- Coagulación.
- Activación de monocitos y neutrófilos.
- Alteraciones metabólicas.
- Firmas relacionadas con el agotamiento de los linfocitos T.
Estas alteraciones se detectaron tanto entre los 90 y los 180 días como después de los 180 días desde la infección. En algunos análisis, las diferencias se mantenían durante más de 200 días.
Los resultados apoyan la hipótesis de que, en una parte de los pacientes, la respuesta inmunitaria no vuelve completamente a su estado basal después de la infección aguda. Determinadas señales inflamatorias permanecerían activas durante meses.
No obstante, esto no significa que todas las citoquinas estuvieran necesariamente elevadas en todos los pacientes ni que una medición aislada de IL-6 permita diagnosticar el Covid Persistente. Gran parte de los hallazgos proceden de patrones de expresión génica y agrupaciones de proteínas que indican la activación coordinada de determinadas vías biológicas.
3. El papel de la vía IL-6/JAK–STAT
Uno de los resultados más consistentes fue la activación persistente de la vía IL-6/JAK–STAT.
La IL-6 es una citoquina que participa en la respuesta frente a infecciones, lesiones y daño tisular. Cuando se une a su receptor, activa proteínas de la familia JAK y factores de transcripción STAT, que regulan la expresión de numerosos genes relacionados con:
- Inflamación.
- Diferenciación de las células inmunitarias.
- Metabolismo celular.
- Supervivencia celular.
- Producción de otras citoquinas.
Esta vía es necesaria durante una respuesta inmunitaria normal. El problema puede aparecer cuando permanece activada de forma prolongada.
En el estudio, las firmas asociadas con IL-6, JAK1, JAK2 y JAK–STAT continuaban aumentadas después de los 180 días. En la cohorte de validación también se observaron alteraciones compatibles con una mayor señalización inflamatoria de IL-6.
La vía IL-6/JAK–STAT no apareció de forma aislada. Se relacionó con otras alteraciones inflamatorias, metabólicas y de regulación inmunitaria, lo que apunta a la existencia de una red de procesos interconectados.
4. Inflamación y agotamiento inmunitario pueden coexistir
Uno de los aspectos más interesantes del trabajo es que la inflamación persistente no se acompañaba necesariamente de una respuesta inmunitaria más eficaz.
Por el contrario, los pacientes mostraban indicios de agotamiento o disfunción de los linfocitos T, especialmente de los linfocitos CD8+.
El agotamiento inmunitario puede aparecer cuando una célula permanece expuesta durante mucho tiempo a estímulos inflamatorios o antigénicos. Se ha estudiado principalmente en infecciones crónicas y cáncer.
Durante este proceso, los linfocitos pueden:
- Responder con menor intensidad;
- Producir menos moléculas efectoras;
- Reducir su capacidad proliferativa;
- Aumentar determinadas señales inhibitorias;
- Perder parte de su capacidad citotóxica.
En las personas con Covid Persistente, los investigadores observaron:
- Aumento de firmas asociadas con el agotamiento de los linfocitos T.
- Mayor señalización relacionada con PD-1.
- Menor activación y diferenciación funcional de los linfocitos T.
- Reducción de la señalización citotóxica.
- Renor señalización relacionada con la granzima B.
- Alteraciones en vías vinculadas con células NK.
Las firmas de IL-6 y JAK–STAT se correlacionaron positivamente con el agotamiento de los linfocitos CD8+ y con la señalización de PD-1. Al mismo tiempo, se asociaron de forma inversa con la activación funcional de los linfocitos T.
Además, las firmas inflamatorias y de agotamiento se relacionaron con respuestas más bajas de interferón gamma en las pruebas ELISpot, mientras que una mayor activación y diferenciación de los linfocitos T se asociaba con mejores respuestas.
Por tanto, el sistema inmunitario puede encontrarse crónicamente estimulado e inflamado y, al mismo tiempo, ser menos eficaz para realizar determinadas funciones antivirales o citotóxicas.
5. ¿Qué es PD-1?
PD-1 es un receptor regulador expresado en la superficie de los linfocitos T y de otras células inmunitarias.
Su función normal es limitar la respuesta inmunitaria para evitar una inflamación excesiva y el daño de los tejidos. Sin embargo, cuando existe una estimulación prolongada, una expresión persistente de PD-1 puede formar parte de un estado de agotamiento celular.
Es importante matizar que un aumento de PD-1 no demuestra por sí solo que un linfocito esté completamente agotado. PD-1 también puede aumentar transitoriamente cuando una célula se activa.
El agotamiento inmunitario es un estado complejo que debe evaluarse teniendo en cuenta diferentes receptores, la expresión génica y, sobre todo, la función real de las células.
Por esta razón, el estudio habla principalmente de firmas de agotamiento inmunitario y de una menor actividad funcional, y no de una inactivación completa de todos los linfocitos T.
6. Reducción de la actividad citotóxica
Los investigadores encontraron una reducción de vías asociadas con la granzima B y con la actividad de los linfocitos T citotóxicos.
La granzima B es una enzima utilizada por los linfocitos CD8+ y las células NK para destruir células infectadas o alteradas. Una reducción de esta función podría dificultar la eliminación eficiente de células que contienen virus, antígenos persistentes o señales anómalas.
Sin embargo, el estudio no demuestra que esta alteración sea la causa inicial del Covid Persistente. También podría ser una consecuencia de la estimulación inmunitaria prolongada.
Las dos posibilidades no son excluyentes: una eliminación incompleta de determinados estímulos podría mantener la activación inmunitaria y, a su vez, esta activación sostenida podría favorecer el agotamiento de las células efectoras.
7. Complemento, coagulación y tromboinflamación
El estudio también identificó una activación coordinada de vías relacionadas con el sistema del complemento y la coagulación.
El complemento forma parte del sistema inmunitario innato y ayuda a reconocer patógenos y células dañadas. Cuando se activa de forma excesiva o prolongada puede contribuir a:
- Inflamación vascular.
- Lesión endotelial.
- Activación de plaquetas.
- Interacción anómala entre inmunidad y coagulación.
- Daño de los tejidos.
Entre los genes que aparecieron en los análisis de las personas que posteriormente desarrollaron Covid Persistente se encontraban F3, F13A1 y THBS1, relacionados con coagulación, plaquetas o función vascular, además de componentes de inflamación innata y complemento.
Las vías de complemento y coagulación se asociaron con la señalización de IL-6 y JAK–STAT. Esto sugiere que la inflamación, la inmunidad innata y la coagulación podrían formar parte de una misma red de tromboinflamación, en lugar de representar procesos completamente independientes.
El estudio no midió directamente microcoágulos ni demuestra que exista una obstrucción microvascular en todos los pacientes. Su aportación consiste en detectar señales moleculares compatibles con activación del complemento y de las cascadas de coagulación.
8. Alteraciones metabólicas e inmunometabólicas
Los investigadores también observaron cambios en diferentes vías metabólicas.
En la cohorte principal se detectaron alteraciones relacionadas con:
- Metabolismo de aminoácidos.
- Transporte de aminoácidos.
- Respuesta frente al estrés oxidativo.
- Reparación del ADN.
- Mantenimiento celular.
En la cohorte de validación aparecieron reducidas algunas vías relacionadas con:
- Función mitocondrial.
- Metabolismo de aminoácidos.
- Actividad de las células Natural Killer.
- Regulación de células T y B.
Estos resultados no demuestran la existencia de una enfermedad mitocondrial primaria. Son más compatibles con una disfunción inmunometabólica, en la que la activación inmunitaria y el metabolismo celular se influyen mutuamente.
Una estimulación inmunitaria prolongada necesita energía y modifica la utilización de glucosa, lípidos y aminoácidos. Al mismo tiempo, una célula con un metabolismo alterado puede tener más dificultades para proliferar, producir citoquinas o realizar funciones citotóxicas.
9. ¿Se detectó persistencia del SARS-CoV-2?
Los autores no detectaron ARN genómico ni subgenómico del SARS-CoV-2 en el plasma de las personas con Covid Persistente mediante las técnicas utilizadas.
Tampoco observaron diferencias significativas en las lecturas sanguíneas correspondientes a diferentes virus humanos, incluidos algunos herpesvirus.
Este resultado debe interpretarse con cautela. La ausencia de virus detectable en plasma no permite descartar una persistencia viral o antigénica localizada en tejidos, como el intestino, los ganglios linfáticos, el pulmón u otros compartimentos.
El análisis de sangre periférica tampoco permite excluir:
- Proteínas o fragmentos virales residuales.
- Persistencia intermitente.
- Reservorios tisulares.
- Reactivaciones virales que no estén presentes en el momento de la extracción.
- Alteraciones inmunitarias iniciadas por el virus pero mantenidas posteriormente por otros mecanismos.
Por tanto, el estudio no determina qué factor mantiene la activación inmunitaria.
Entre las posibles explicaciones continúan encontrándose:
- Persistencia viral o antigénica.
- Daño tisular mantenido.
- Autoanticuerpos.
- Alteraciones del microbioma.
- Reactivaciones virales.
- Disfunción endotelial.
- Desregulación del sistema inmunitario.
10. ¿Las alteraciones comenzaban durante la infección aguda?
Una parte especialmente interesante del trabajo fue el análisis de los participantes de los que existían muestras obtenidas tanto durante la infección aguda como meses después.
Las personas que posteriormente desarrollaron Covid Persistente ya mostraban durante la fase aguda una mayor activación de:
- IL-6.
- JAK–STAT.
- Interferón beta e interferón gamma.
- Complemento.
- Coagulación.
- Monocitos.
- Neutrófilos.
- Inflamasoma NLRP3.
Entre los genes destacados se encontraban CCL3, CCL20, CD160, F13A1, F3, IL6, NR4A1, NLRP3 y THBS1.
Los análisis de proteínas plasmáticas también mostraron una mayor actividad de vías relacionadas con IL-6, complemento y señalización inflamatoria en quienes posteriormente desarrollaron síntomas persistentes.
Mediante un modelo de aprendizaje automático, las firmas de IL-6, JAK–STAT, complemento e interferones aparecieron entre las variables que mejor diferenciaban a quienes desarrollarían Covid Persistente de quienes se recuperarían.
Limitación importante: este análisis predictivo se realizó únicamente con 8 personas que desarrollaron Covid Persistente y 5 controles recuperados. Por ello, debe considerarse exploratorio y no constituye una prueba capaz de predecir actualmente quién desarrollará la enfermedad.
11. Posibles diferencias entre mujeres y hombres
En un análisis exploratorio por sexo, las mujeres con Covid Persistente mostraron una mayor activación de algunas vías inflamatorias que los hombres del mismo grupo.
Entre ellas figuraban:
- señalización de IL-6.
- JAK–STAT.
- activación de monocitos.
- complemento.
- coagulación.
- citoquinas y quimiocinas.
- firmas de agotamiento de linfocitos T.
Los autores señalan que estas diferencias deben confirmarse en cohortes más amplias. El número de participantes no permite establecer todavía mecanismos separados según el sexo ni concluir que este patrón se produzca en todas las mujeres con Covid Persistente.
12. ¿Puede convertirse en una prueba diagnóstica?
El estudio identifica posibles biomarcadores y combinaciones de vías asociadas con el Covid Persistente, pero todavía no establece una prueba diagnóstica aplicable de forma rutinaria.
La mayoría de los resultados se obtuvieron mediante técnicas complejas:
- Secuenciación de ARN.
- Proteómica plasmática.
- Análisis computacional de vías.
- Pruebas funcionales de linfocitos.
- Modelos de aprendizaje automático.
Estas herramientas permiten detectar patrones biológicos que no son visibles en una analítica convencional, pero todavía deben validarse en grupos de pacientes más amplios y diversos.
Además, el Covid Persistente probablemente engloba diferentes subtipos. No todos los pacientes presentan la misma combinación de:
- Inflamación.
- Agotamiento inmunitario.
- Persistencia viral.
- Autoanticuerpos.
- Alteraciones endoteliales.
- Disautonomía.
- Disfunción metabólica.
Por ello, es poco probable que un único biomarcador sea suficiente para diagnosticar todos los casos.
13. Posibles implicaciones terapéuticas
Los autores señalan varias vías que podrían estudiarse como futuras dianas terapéuticas:
- IL-6 y su receptor.
- JAK–STAT.
- Sistema del complemento.
- Inflamación innata.
- Disfunción o agotamiento inmunitario.
- Alteraciones metabólicas relacionadas con la respuesta inmune.
Sin embargo, el estudio no probó ningún tratamiento y no demuestra que los fármacos que bloquean estas vías sean eficaces o seguros en el Covid Persistente.
La coexistencia de inflamación y pérdida de función inmunitaria plantea un problema terapéutico complejo. Una inmunosupresión general podría reducir ciertas señales inflamatorias, pero también podría debilitar mecanismos necesarios para controlar virus persistentes, reactivaciones u otras infecciones.
Por otra parte, intentar estimular indiscriminadamente el sistema inmunitario podría aumentar todavía más la inflamación.
Los resultados apoyan principalmente la necesidad de desarrollar ensayos clínicos estratificados, seleccionando a los pacientes según sus alteraciones biológicas predominantes.
Este estudio no justifica la utilización por cuenta propia de inhibidores de JAK, anticuerpos contra IL-6, inhibidores del complemento ni tratamientos dirigidos contra PD-1. Son intervenciones con riesgos importantes que solo deberían estudiarse en ensayos clínicos o utilizarse para indicaciones autorizadas bajo supervisión médica.
14. ¿Debería bloquearse PD-1 para revertir el agotamiento?
Los inhibidores de PD-1 se utilizan en oncología para reactivar linfocitos capaces de atacar células tumorales. Sin embargo, no puede extrapolarse este tratamiento al Covid Persistente.
El bloqueo de PD-1 puede provocar una activación inmunitaria intensa y reacciones autoinmunes graves. Además, el aumento de la señalización de PD-1 detectado en el estudio forma parte de un patrón más amplio y no demuestra que esta vía sea la causa principal de la enfermedad.
Por tanto, la identificación de firmas asociadas con PD-1 debe entenderse como una pista sobre el estado funcional de los linfocitos, no como una recomendación terapéutica directa.
15. Relación con la Encefalomielitis Miálgica / Síndrome de Fatiga Crónica
Los hallazgos pueden ser relevantes para la Encefalomielitis Miálgica / Síndrome de Fatiga Crónica, especialmente en los casos de inicio postinfeccioso.
En ambas enfermedades se han descrito, con resultados variables según las cohortes y los métodos utilizados:
- Alteraciones de los linfocitos T.
- Disfunción de células NK.
- Cambios en las respuestas de interferón.
- Inflamación de bajo grado.
- Alteraciones metabólicas.
- Disfunción mitocondrial secundaria.
- Activación endotelial.
- Intolerancia al esfuerzo.
- Malestar postesfuerzo.
Esto no significa que ambas enfermedades sean idénticas ni que todos los pacientes compartan el mismo mecanismo.
Sin embargo, el patrón de estimulación inmunitaria prolongada acompañado de pérdida de capacidad funcional ofrece un marco útil para estudiar posibles mecanismos comunes entre el Covid Persistente y determinados subgrupos de Encefalomielitis Miálgica / Síndrome de Fatiga Crónica.
16. ¿Qué aporta este estudio frente a investigaciones anteriores?
La principal aportación del trabajo no consiste en identificar una única molécula completamente nueva, sino en integrar varias alteraciones dentro de un mismo modelo:
- Inflamación persistente.
- Activación de IL-6 y JAK–STAT.
- Complemento y coagulación.
- Alteraciones inmunometabólicas.
- Agotamiento de linfocitos T.
- Reducción de la señalización citotóxica.
Además, parte de los resultados se reprodujo en una segunda cohorte reclutada durante años posteriores de la pandemia.
El trabajo también sugiere que determinadas alteraciones podrían comenzar durante la fase aguda, antes de que el Covid Persistente se haya establecido clínicamente. No obstante, este último resultado necesita una validación mucho mayor.
17. Limitaciones del estudio
- Tamaño relativamente pequeño. La cohorte principal incluía a 28 pacientes con Covid Persistente y la cohorte de validación a 18.
- Heterogeneidad clínica. El Covid Persistente agrupa síntomas y probablemente mecanismos diferentes.
- Diseño observacional. El estudio identifica asociaciones, pero no demuestra qué alteración es la causa inicial de la enfermedad.
- Análisis principalmente sanguíneo. La sangre periférica puede no reflejar adecuadamente lo que ocurre en el intestino, los ganglios, el sistema nervioso, los músculos o los pulmones.
- Cohorte principal de las primeras etapas de la pandemia. Muchos participantes fueron infectados en 2020 o 2021, antes de la vacunación generalizada y de variantes posteriores.
- Análisis predictivo reducido. El modelo basado en muestras de la fase aguda se desarrolló con solo 13 participantes.
- No se evaluaron tratamientos. Las posibles dianas terapéuticas son hipótesis para futuros ensayos clínicos.
- Los resultados representan promedios de grupo. No puede asumirse que cada paciente individual presente todas las vías alteradas.
18. Conclusión
El estudio publicado en Nature Immunology refuerza la idea de que el Covid Persistente puede implicar una alteración inmunitaria compleja y prolongada.
Las personas estudiadas mostraron una combinación de:
- Activación inflamatoria persistente.
- Señalización aumentada de IL-6 y JAK–STAT.
- Activación del complemento y de la coagulación.
- Alteraciones metabólicas.
- Firmas de agotamiento de linfocitos T.
- Reducción de determinadas funciones citotóxicas.
La principal conclusión no es que el sistema inmunitario esté simplemente “demasiado activo” o “demasiado débil”. Ambas situaciones pueden coexistir.
Una estimulación persistente puede mantener la inflamación mientras determinadas células pierden progresivamente parte de su capacidad funcional. Esta combinación podría contribuir a que el organismo no consiga eliminar por completo el estímulo que mantiene la enfermedad y, al mismo tiempo, continúe produciendo señales inflamatorias.
Comprender qué inicia y mantiene este proceso —persistencia antigénica, daño tisular, alteraciones inmunometabólicas, autoimunidad u otros mecanismos— será fundamental para desarrollar tratamientos dirigidos y evitar intervenciones inmunológicas demasiado generales.
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Este artículo tiene carácter informativo y divulgativo. No sustituye la valoración, el diagnóstico ni el tratamiento indicados por profesionales sanitarios.
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