En los últimos años, distintas líneas de investigación sobre Covid Persistente y Encefalomielitis Miálgica/Síndrome de Fatiga Crónica (EM/SFC) han convergido en una observación llamativa: en un subgrupo de pacientes aparecen señales consistentes de fragilidad bioenergética y alteraciones en la dinámica mitocondrial, incluyendo fragmentación (predominio de fisión sobre fusión) y pérdida de eficiencia metabólica.
Lo importante es que varios trabajos sugieren que esto no es solo “daño fijo”, sino un estado regulatorio inducido por señales circulantes (suero/plasma), que puede afectar a tejido sano en modelos experimentales. A continuación integro los conceptos clave y los estudios más relevantes.
1) Qué significa realmente que una mitocondria “se fragmente”
Las mitocondrias no son estructuras estáticas. Forman una red que cambia continuamente mediante dos procesos opuestos:
- Fusión: mitocondrias se unen formando redes alargadas; suele asociarse a mayor eficiencia para producir ATP y mayor resiliencia frente a estrés.
- Fisión (fragmentación): mitocondrias se dividen en unidades más pequeñas; es una respuesta frecuente a estrés, infecciones, señales inflamatorias, hipoxia o daño.
La fragmentación no es “mala” por definición: a corto plazo puede ser adaptativa (por ejemplo, para aislar mitocondrias dañadas y facilitar su eliminación por mitofagia).
El problema aparece cuando la fisión predomina de forma crónica, porque tiende a asociarse a:
- Menor respiración mitocondrial y menor ATP.
- Más especies reactivas (estrés oxidativo).
- Cambio hacia glucólisis de emergencia (energía rápida pero poco eficiente)
- Mayor vulnerabilidad al esfuerzo físico y al estrés metabólico.
2) Hallazgo clave: “algo en el suero” puede inducir fragilidad mitocondrial
Un paso decisivo para esta hipótesis ha sido demostrar que el fenotipo puede aparecer en tejido sano cuando se expone al entorno biológico del paciente.
Músculo humano 3D expuesto a suero de EM/SFC y covid persistente (Mughal et al., 2025)
Mughal y colaboradores desarrollaron un modelo 3D in vitro de músculo esquelético humano y lo expusieron a suero de pacientes con EM/SFC, covid persistente y controles. Evaluaron fuerza contráctil, transcriptómica y respiración mitocondrial en distintos tiempos (48–144 h). El patrón más característico fue una transición:
- Fase inicial compensatoria: activación metabólica (incluida glucólisis) como intento de adaptación.
- Fase tardía (96–144 h): caída de fuerza, señales de fragilidad y fragmentación mitocondrial (incluyendo morfologías asociadas a estrés).
Esto apoya una idea fuerte: parte de la debilidad/fatigabilidad puede ser inducida periféricamente por el entorno circulante, no solo por desentrenamiento.
3) Fragmentación como respuesta antiviral: la Cell Danger Response
La teoría de la Cell Danger Response (CDR) propuesta por Robert Naviaux ofrece un marco integrador: ante una amenaza (infección, toxinas, daño tisular), la célula cambia su metabolismo para priorizar la supervivencia y la defensa. En ese “modo peligro” puede ocurrir:
- Reprogramación metabólica (menos oxidación eficiente, más rutas de emergencia).
- Modulación de señales redox.
- Cambios en dinámica mitocondrial (incluida fisión).
- Señales inflamatorias sostenidas si el organismo no “resuelve” la respuesta.
En el contexto de enfermedades post-infecciosas, el punto crítico es el fallo de resolución: la respuesta defensiva que debería apagarse tras la infección permanece “medio encendida”, generando un estado crónico de baja energía y mala tolerancia al estrés.
4) reactivación HHV-6, fragmentación y transferencia por suero (Prusty/ Naviaux)
Schreiner, Prusty, Naviaux et al., 2020 (ImmunoHorizons)
Este trabajo es especialmente relevante porque conecta tres ideas:
- Señal biológica : reactivación/estado asociado a Herpesvirus 6 (HHV-6) en modelos experimentales.
- Fenotipo mitocondrial: fragmentación de mitocondrias + estado antiviral/metabólico.
- Fenómeno sistémico: transferencia por suero.
En el estudio se describe que la reactivación de HHV-6 se asocia a un estado inflamatorio/antiviral tipo CDR y a fragmentación mitocondrial, y lo más llamativo: el suero de pacientes con EM/SFC pudo inducir un fenotipo similar en un ensayo celular (fragmentación y estado antiviral). Eso sugiere que, al menos en un subgrupo, existen factores circulantes capaces de reprogramar metabolismo y mitocondria.
5) ¿Y si el “factor circulante” vive en la IgG o en complejos inmunes?
Una hipótesis importante es que parte del efecto del suero esté mediado por componentes inmunes (no necesariamente un virus replicando activamente), por ejemplo:
- Autoanticuerpos funcionales: alteran señalización sin destruir tejido).
- Inmunocomplejos que activan vías inflamatorias.
- Fracciones de IgG con propiedades patógenas en un subgrupo.
EM/SFC y Covid Persistente: IgG/Complejos inmunes que inducen fragmentación en endotelio (Prusty/Liu et al., 2025 preprint; y publicación posterior)
Un preprint de 2025 en medRxiv muestra que IgG aislada de pacientes con EM/SFC post-infeccioso puede inducir fragmentación mitocondrial en endotelio humano y alterar la bioenergética, con un patrón que parece depender de subgrupos (no necesariamente todo el cohort). Esto es crucial porque enlaza directamente:
- Inmunidad humoral (IgG).
- Endotelio/microvasculatura (perfusión).
- Mitocondria (energía) y síntomas de hipoperfusión/fatigabilidad.
Además, existe una referencia en ScienceDirect que apunta a una publicación posterior del trabajo (revisada/aceptada) con un título muy cercano.
6) Evidencia en pacientes: músculo y empeoramiento post-esfuerzo (PEM)
Appelman et al., 2024 (Nature Communications)
En un estudio longitudinal con inducción de PEM en pacientes con covid persistente, se analizaron cambios musculares y metabólicos y se describieron hallazgos compatibles con miopatía inducida por esfuerzo y alteraciones metabólicas que empeoran tras el estrés del ejercicio en pacientes con PEM.
Hejbøl et al., 2022 (European Journal of Neurology)
Hejbøl y colaboradores describieron en biopsias musculares de pacientes con síntomas post-COVID persistentes una variedad de cambios histológicos, incluyendo señales de cambios mitocondriales, inflamación y lesión capilar, proponiendo que estos hallazgos pueden contribuir a la fatiga por reducción del suministro energético.
Agergaard et al., 2023 (y trabajos relacionados)
Otros trabajos del grupo (incluyendo un artículo de 2023 sobre miopatía en fatiga de covid persistente) refuerzan la idea de que en un subgrupo existe una base periférica muscular/neuromuscular que puede contribuir a la fatigabilidad.
7) Por qué puede haber “fase hiper-metabólica” y luego colapso (PEM)
Una pieza clínica esencial es entender por qué muchas personas describen: “puedo empezar… y luego pago un precio” (síntomas típicos de PEM). El modelo 3D de músculo expuesto a suero sugiere una secuencia plausible:
- Compensación inicial: sensores energéticos (p. ej., AMPK) empujan a usar glucólisis y rutas rápidas para mantener función.
- Coste acumulativo: aumenta estrés oxidativo, se agotan reservas y se sobrecarga la capacidad de reparación.
- Transición a fragilidad: la red mitocondrial se fragmenta, cae la eficiencia y aparece el “crash” diferido.
Este modelo ayuda a conceptualizar el PEM como un fenómeno retardado y biológico, no como simple falta de forma física.
8) Hipoxia microvascular funcional: oxígeno “normal” en sangre, bajo en tejido
Otro concepto complejo es la hipoxia funcional: la saturación de oxígeno puede ser normal, pero la entrega efectiva al tejido puede estar reducida por:
- Disfunción endotelial.
- Alteraciones de vasorregulación autonómica.
- Microtrombosis/microobstrucción.
- Alteraciones en el intercambio capilar.
Para la mitocondria, esto se comporta como “me falta oxígeno útil”, lo que empuja hacia glucólisis y favorece la fisión crónica. De ahí el interés en investigaciones que conectan endotelio + inmunidad + energía.
9) Estrés oxidativo y metabolitos inflamatorios
El estrés oxidativo sostenido, ciertos metabolitos inflamatorios y cambios en rutas como triptófano–quinurenina pueden amplificar el problema: más radicales libres y peor control redox tienden a favorecer estados de fisión y fragilidad bioenergética. En estos cuadros, “mitocondria fragmentada” suele ser tanto causa como consecuencia de un entorno redox-inflamatorio alterado.
10) Modelo integrador: de la infección al estado hipoenergético
Una síntesis razonable de la literatura actual sería:
- Evento inicial: infección, reactivación, disrupción inmune).
- Fallo de resolución de la respuesta antiviral/inflamatoria (CDR persistente).
- Factores circulantes (citocinas/interferones, IgG/inmunocomplejos, señales endoteliales) que reprograman metabolismo.
- Adaptación breve y costosa → fragilidad y fragmentación mitocondrial.
- Clínica: fatiga extrema, intolerancia al esfuerzo, PEM, síntomas de hipoperfusión.
El mensaje esperanzador es que varios hallazgos (transferencia por suero, subgrupos, reversibilidad en modelos celulares) apuntan a un problema regulatorio y, potencialmente, modulable, más que a una degeneración inevitable.
Conclusión
La fragmentación mitocondrial en covid persistente y EM/SFC parece ser un marcador de estrés crónico y reprogramación inmunometabólica, potencialmente inducida por factores circulantes que afectan a músculo y/o endotelio. La convergencia entre modelos 3D (músculo), estudios de suero transferible, hipótesis de CDR y biopsias musculares tras esfuerzo refuerza que existe un componente periférico real en un subgrupo, compatible con la experiencia clínica del PEM.
Bibliografía
- Mughal S. et al. (2025). Metabolic adaptation and fragility in healthy 3D in vitro skeletal muscle tissues exposed to chronic fatigue syndrome and Long COVID-19 sera. Biofabrication.
DOI: 10.1088/1758-5090/adf66c - Schreiner P., Prusty B.K., Naviaux R.K. et al. (2020). Human Herpesvirus-6 Reactivation, Mitochondrial Fragmentation, and the Coordination of Antiviral and Metabolic Phenotypes in ME/CFS. ImmunoHorizons.
Versión journal (OUP): enlace - Liu Z. et al. (2025). ME/CFS and PASC Patient-Derived Immunoglobulin Complexes Disrupt Mitochondrial Function and Alter Inflammatory Marker Secretion. medRxiv (preprint).
PDF: descargar - Naviaux R.K. (2014). Metabolic features of the cell danger response. Mitochondrion.
- Naviaux R.K. (2019). Incomplete Healing as a Cause of Aging: The Role of Mitochondria and the Cell Danger Response. Biology.
DOI: 10.3390/biology8020027 - Appelman B. et al. (2024). Muscle abnormalities worsen after post-exertional malaise in long COVID. Nature Communications.
Texto completo (PMC): enlace - Hejbøl E.K. et al. (2022). Myopathy as a cause of fatigue in long-term post-COVID-19 symptoms: Evidence of skeletal muscle histopathology. European Journal of Neurology.
DOI (Wiley): 10.1111/ene.15435 - Immunoglobulin G complexes from post-infectious ME/CFS… (ScienceDirect) – referencia relacionada con IgG y fragmentación mitocondrial en endotelio.
- Agergaard J. et al. (2023). Myopathy as a cause of Long COVID fatigue. (PubMed).
Nota: En este campo existen subgrupos y resultados heterogéneos. Que un mecanismo aparezca en un estudio no implica que explique todos los casos; pero en conjunto, estos trabajos apoyan la idea de que, al menos en una parte de pacientes, el “entorno circulante” puede reprogramar energía, endotelio y dinámica mitocondrial.
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