La microscopía confocal corneal se está convirtiendo en una herramienta especialmente interesante para estudiar las pequeñas fibras nerviosas. Esta técnica permite visualizar de forma no invasiva el plexo nervioso subbasal de la córnea y cuantificar características como la densidad, longitud, ramificación, anchura y morfología de sus fibras.
Su utilidad podría ir más allá del diagnóstico. Al poder repetirse a lo largo del tiempo, también permite investigar si las fibras nerviosas cambian después de una intervención.
Un estudio publicado en Diabetes en 2023 mostró precisamente algo de este tipo. Después de 30 días de tratamiento oral con fenofibrato, pacientes con diabetes tipo 2 presentaron un aumento significativo de la densidad de fibras nerviosas corneales. Los investigadores interpretaron los resultados como evidencia compatible con regeneración nerviosa corneal.
El resultado resulta especialmente interesante porque el fenofibrato es conocido principalmente por sus efectos sobre el metabolismo de los lípidos. Sin embargo, actúa como agonista del receptor PPAR-α, implicado también en diferentes procesos metabólicos, inflamatorios y celulares.
1. ¿Qué es el fenofibrato y por qué podría influir sobre los nervios?
El fenofibrato pertenece al grupo farmacológico de los fibratos y ejerce gran parte de sus efectos mediante la activación del receptor activado por proliferadores de peroxisomas alfa (PPAR-α).
PPAR-α regula la expresión de genes relacionados fundamentalmente con el metabolismo de los ácidos grasos y los lípidos, pero diferentes investigaciones sugieren que también participa en procesos relacionados con inflamación, metabolismo energético, función vascular y mantenimiento neuronal.
Existe además evidencia experimental de que PPAR-α podría participar específicamente en el mantenimiento de los nervios corneales.
En modelos animales, la ausencia de PPAR-α se ha relacionado con pérdida progresiva de fibras nerviosas corneales y reducción de la sensibilidad corneal. En animales diabéticos, el tratamiento sistémico con fenofibrato consiguió reducir parcialmente la pérdida de fibras y restaurar determinados factores neurotróficos.
Estos resultados proporcionaron una base biológica para investigar si activar PPAR-α podría producir efectos similares en seres humanos.
2. La córnea como una ventana a las pequeñas fibras nerviosas
La córnea posee una extraordinaria densidad de terminaciones nerviosas sensoriales. Parte de ellas forman el denominado plexo nervioso subbasal, que puede visualizarse mediante microscopía confocal corneal in vivo.
Esta técnica permite cuantificar diferentes parámetros:
- CNFD: densidad de fibras nerviosas corneales.
- CNFL: longitud de las fibras.
- CNBD: densidad de ramificaciones.
- CNFW: anchura de las fibras.
- Otros parámetros relacionados con la tortuosidad y organización de la red nerviosa.
La técnica lleva años investigándose en el contexto de la neuropatía de fibra fina.
Ya en 2010, Tavakoli y colaboradores encontraron en personas con neuropatía de fibra fina idiopática una reducción significativa de la densidad, longitud y ramificación de las fibras corneales, junto con un incremento de su tortuosidad.
Una ventaja particularmente interesante de la microscopía confocal es que puede repetirse con relativa facilidad. Esto permite no solo detectar alteraciones, sino también estudiar su evolución y posible respuesta a tratamientos.
3. ¿Cómo se realizó el estudio con fenofibrato?
Teo y colaboradores realizaron un estudio intervencionista abierto y de un solo brazo en el Singapore National Eye Centre y el Singapore General Hospital.
Participaron 30 pacientes con diabetes tipo 2 —60 ojos— y 20 controles sanos de edad comparable.
Los pacientes presentaban nefropatía diabética leve-moderada, definida por alteraciones de albuminuria/proteinuria y/o un aclaramiento de creatinina entre 30 y 60 mL/min. Las personas con insuficiencia renal grave, definida como aclaramiento de creatinina inferior a 30 mL/min, fueron excluidas.
Los pacientes recibieron fenofibrato oral durante 30 días.
Antes y después del tratamiento se realizaron microscopía confocal corneal, evaluación de la superficie ocular, análisis sanguíneos y determinaciones de neuromediadores y proteínas presentes en las lágrimas.
Los controles sanos sirvieron como referencia, pero no constituyeron un grupo placebo tratado en paralelo.
4. ¿Qué dosis de fenofibrato utilizaron?
Este es un detalle importante que puede pasar desapercibido si se consulta únicamente el resumen del estudio.
No todos los pacientes recibieron la misma dosis.
Los investigadores ajustaron la cantidad de fenofibrato según el aclaramiento de creatinina (CrCl):
| Aclaramiento de creatinina | Dosis utilizada |
|---|---|
| >60 mL/min | 300 mg/día |
| 30–59 mL/min | 100 mg/día |
| <30 mL/min | Excluidos |
Finalmente, 21 de los 30 pacientes (70 %) recibieron 100 mg/día y 9 (30 %) recibieron 300 mg/día.
Por tanto, no sería correcto resumir el estudio diciendo simplemente que se utilizaron 300 mg diarios. De hecho, la mayoría de los participantes recibió 100 mg/día.
¿Por qué ajustaron la dosis según la función renal?
La razón era fundamentalmente farmacocinética y de seguridad, no un intento de utilizar diferentes dosis según la gravedad de la neuropatía.
El fenofibrato se transforma rápidamente en ácido fenofíbrico, su principal metabolito activo. La función renal influye en su eliminación, por lo que cuando esta se encuentra deteriorada puede aumentar la exposición al medicamento.
El propio protocolo explica que el fenofibrato estaba contraindicado en personas con deterioro renal grave y que debía reducirse la dosis cuando existía insuficiencia renal. Por ello, los investigadores siguieron las recomendaciones de dosificación renal de la autoridad reguladora local.
Es importante señalar también que el estudio utilizó aclaramiento de creatinina, mientras que actualmente muchas analíticas proporcionan directamente el filtrado glomerular estimado (eGFR). Ambos parámetros informan sobre la función renal, pero no son exactamente la misma medida y sus valores no deben intercambiarse automáticamente.
Por otra parte, el estudio no fue diseñado para comparar 100 frente a 300 mg. La asignación dependía de la función renal y no fue aleatoria.
Por tanto, sus resultados no permiten establecer una relación dosis-respuesta ni determinar una “dosis óptima” para favorecer la regeneración nerviosa.
Además, las diferentes formulaciones comerciales de fenofibrato pueden presentar diferencias farmacocinéticas, por lo que las cantidades expresadas en miligramos en este estudio no deben extrapolarse automáticamente a otras presentaciones.
5. La densidad de fibras nerviosas aumentó aproximadamente un 33 %
El principal resultado apareció en la densidad de fibras nerviosas corneales (CNFD).
Antes del tratamiento, el valor medio era:
9,5 ± 6,2 fibras/mm².
Después de 30 días:
12,6 ± 4,4 fibras/mm².
La diferencia fue estadísticamente significativa:
p = 0,01.
Esto equivale a un incremento aproximado del 33 % respecto al valor inicial.
Los controles sanos presentaban una CNFD media de 12,3 ± 6,0 fibras/mm², por lo que después del tratamiento la media del grupo con diabetes quedó en un nivel comparable al observado en los controles.
Esto no significa que la neuropatía se normalizara completamente ni que todos los pacientes experimentaran la misma respuesta. Se trata de valores medios y otros parámetros de la arquitectura nerviosa no experimentaron cambios estadísticamente significativos.
6. ¿Se regeneraron realmente las fibras nerviosas?
Los propios investigadores utilizaron expresamente el concepto de “corneal nerve regeneration” para describir sus resultados.
La microscopía confocal mostró un aumento significativo de la cantidad de fibras identificables por unidad de superficie. Además, los investigadores plantearon que las fibras recientemente regeneradas pueden ser inicialmente pequeñas y finas, lo que podría contribuir a explicar por qué la CNFD detectó cambios mientras otros parámetros no alcanzaron significación estadística.
Sin embargo, conviene introducir una precisión.
La microscopía confocal muestra que aumentó la densidad de estructuras nerviosas identificables, pero no permite seguir individualmente cada axón para demostrar que cada estructura observada después del tratamiento corresponda a una fibra completamente nueva.
Por tanto, una formulación especialmente rigurosa sería afirmar que los cambios fueron compatibles con regeneración nerviosa y fueron interpretados como tal por los investigadores.
7. También disminuyó la anchura de las fibras
El segundo cambio estructural significativo afectó a la anchura de las fibras nerviosas corneales (CNFW):
0,024 ± 0,001 → 0,022 ± 0,001 mm/mm²
con:
p = 0,01.
Los investigadores interpretaron esta disminución como indicativa de una reducción de la tumefacción o edema de las fibras nerviosas.
Por tanto, los dos principales hallazgos estructurales fueron:
aumento de la densidad de fibras + reducción de su anchura.
Además, se observaron mejorías en diferentes características de la superficie ocular, entre ellas el tiempo de ruptura de la película lagrimal y la queratopatía punteada corneal y conjuntival.
8. Sustancia P, neurotrofinas, metabolismo e inflamación
Los cambios no se limitaron a las imágenes de los nervios.
Después del tratamiento aumentó significativamente la concentración de sustancia P en las lágrimas. Este neuropéptido participa en la comunicación entre las fibras sensoriales, el epitelio corneal y otros componentes de la superficie ocular.
Además, el cambio de sustancia P se asoció significativamente con el cambio observado en la densidad de fibras nerviosas.
El análisis proteómico de las lágrimas mostró asimismo modificaciones de vías relacionadas con:
señalización de neurotrofinas y metabolismo del ácido linolénico, colesterol y grasas.
Por otro lado, disminuyeron vías relacionadas con:
complemento, reacciones de neutrófilos y activación plaquetaria.
Estos hallazgos ofrecen diferentes mecanismos biológicos potenciales para explicar los cambios observados, pero no permiten demostrar cuál de ellos fue responsable de la mayor densidad nerviosa.
9. ¿Se explica simplemente porque el fenofibrato redujo los triglicéridos?
Los triglicéridos disminuyeron significativamente durante los 30 días de tratamiento:
1,8 ± 1,1 → 1,4 ± 0,8 mmol/L
con:
p = 0,002.
Por tanto, el estudio no permite descartar que parte de los cambios observados estuvieran relacionados con modificaciones metabólicas sistémicas.
Sin embargo, la evidencia experimental previa proporciona argumentos para pensar que la activación de PPAR-α podría tener también efectos directamente relacionados con el mantenimiento neuronal.
En modelos animales, la ausencia de PPAR-α provoca pérdida progresiva de fibras nerviosas corneales, mientras que el tratamiento con fenofibrato ha mostrado efectos protectores sobre la inervación corneal.
El estudio humano, no obstante, no permite separar completamente los efectos metabólicos del fenofibrato de sus posibles efectos neuroprotectores o neurotróficos.
10. ¿Qué relación tiene con la neuropatía de fibra fina?
Las fibras visualizadas mediante microscopía confocal corneal forman parte del sistema nervioso periférico y permiten estudiar de forma no invasiva pequeñas fibras nerviosas.
Esto ha despertado interés en utilizar la córnea como una especie de “ventana” hacia determinados procesos de neurodegeneración periférica.
La biopsia cutánea continúa siendo una herramienta importante para cuantificar la densidad de fibras nerviosas intraepidérmicas, mientras que la microscopía confocal corneal estudia un territorio nervioso diferente.
Por ello, ambas técnicas pueden aportar información complementaria, pero no deben considerarse equivalentes ni intercambiables.
La microscopía confocal presenta, además, una ventaja especialmente interesante para investigación y seguimiento: puede repetirse para estudiar longitudinalmente si las fibras cambian.
11. ¿Qué sabemos en Covid Persistente y EM/SFC?
La microscopía confocal corneal también se ha utilizado para investigar las pequeñas fibras en pacientes con Covid Persistente y EM/SFC.
En 2025 se publicó un estudio con 30 pacientes con Covid Persistente, 30 con EM/SFC y 30 controles sanos, emparejados por edad y sexo.
Los pacientes presentaban más síntomas autonómicos, neuropáticos y fatiga. En la microscopía confocal se encontraron diferencias significativas en la tortuosidad de las pequeñas fibras del plexo corneal subbasal frente a los controles.
La tortuosidad fue además el parámetro de microscopía confocal que mejor discriminó entre pacientes y controles, con un área bajo la curva de 0,720.
Estos resultados se suman a otras investigaciones que han encontrado alteraciones compatibles con afectación de pequeñas fibras en Covid Persistente y EM/SFC.
Esto no significa que todos los pacientes con estas enfermedades presenten neuropatía de fibra fina ni que el mecanismo sea necesariamente el mismo que en la diabetes.
12. ¿Significa esto que el fenofibrato puede regenerar fibras en Covid Persistente o EM/SFC?
Actualmente no existe evidencia clínica que permita afirmarlo.
Tenemos dos grupos de observaciones independientes.
Por una parte, el fenofibrato se asoció con un aumento significativo de la densidad de fibras nerviosas corneales en pacientes con diabetes tipo 2.
Por otra, existen investigaciones que han encontrado alteraciones de las pequeñas fibras en determinados pacientes con Covid Persistente y EM/SFC.
Pero falta demostrar el vínculo entre ambos fenómenos.
No existen ensayos clínicos que hayan demostrado que el fenofibrato regenere las pequeñas fibras alteradas en Covid Persistente o EM/SFC.
Además, los mecanismos responsables del daño nervioso podrían ser diferentes. La neuropatía diabética aparece en un contexto metabólico característico que no puede extrapolarse automáticamente a enfermedades postinfecciosas.
Por tanto, la posible utilidad de PPAR-α o del fenofibrato en estos pacientes debe considerarse actualmente una hipótesis de investigación.
13. Limitaciones del estudio
Los resultados de Teo y colaboradores son interesantes, pero deben interpretarse teniendo en cuenta varias limitaciones importantes.
La investigación incluyó solamente 30 pacientes, el tratamiento duró 30 días y se trató de un estudio abierto y de un solo brazo. Los controles sanos permitieron comparar determinadas características, pero no existió un grupo paralelo de pacientes diabéticos aleatorizados a placebo.
Además:
- No todos los parámetros de las fibras nerviosas mejoraron significativamente.
- La población estudiada tenía diabetes tipo 2 y nefropatía diabética.
- El seguimiento fue muy corto para estudiar una neuropatía crónica.
- Se utilizaron dos dosis diferentes según la función renal.
- El estudio no fue diseñado para comparar 100 frente a 300 mg.
- Los análisis proteómicos identifican posibles mecanismos, pero no demuestran causalidad.
- Los resultados no pueden extrapolarse directamente a neuropatías de otro origen.
Por ello, serán necesarios estudios aleatorizados, controlados, con mayor número de pacientes y seguimientos más prolongados.
14. Conclusiones
El estudio de Teo y colaboradores proporciona una observación clínica especialmente interesante: después de 30 días de tratamiento oral con fenofibrato, la densidad de fibras nerviosas corneales aumentó aproximadamente un 33 %, pasando de 9,5 a 12,6 fibras/mm², mientras que disminuyó significativamente la anchura de las fibras.
Los investigadores interpretaron estos cambios como evidencia de regeneración nerviosa corneal y reducción del edema neuronal. Paralelamente se observaron cambios en sustancia P y en diferentes vías relacionadas con señalización neurotrófica, metabolismo e inflamación.
Un aspecto importante del estudio es que no existió una única dosis de fenofibrato. La dosis se ajustó a la función renal: 100 mg/día cuando el aclaramiento de creatinina se encontraba entre 30 y 59 mL/min y 300 mg/día cuando superaba 60 mL/min. La mayoría de los participantes recibió 100 mg/día.
Este ajuste respondía a criterios farmacocinéticos y de seguridad relacionados con la eliminación del fármaco, no a una supuesta diferencia en la dosis necesaria para regenerar los nervios. Por ello, el estudio tampoco permite establecer una dosis óptima ni una relación dosis-respuesta.
Por otro lado, sabemos que mediante microscopía confocal corneal se han identificado alteraciones de pequeñas fibras en pacientes con Covid Persistente y EM/SFC.
Esto no demuestra que el fenofibrato pueda corregir esas alteraciones.
Pero sí plantea una cuestión especialmente interesante para futuras investigaciones:
Si podemos visualizar las alteraciones de las pequeñas fibras mediante microscopía confocal corneal, ¿podemos utilizar la misma técnica para comprobar objetivamente si un tratamiento consigue repararlas?
Probablemente esta sea una de las aplicaciones más prometedoras de la microscopía confocal corneal: utilizarla no únicamente para detectar daño nervioso, sino también como posible biomarcador longitudinal de reparación o regeneración de las pequeñas fibras.
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