La fatiga, la niebla mental, las dificultades de concentración, la reducción de la velocidad de procesamiento y los problemas de memoria de trabajo son síntomas frecuentes tanto en Covid Persistente como en EM/SFC.
Esta afectación cognitiva ha llevado a investigar —y en algunos casos a utilizar fuera de indicación— medicamentos empleados habitualmente para el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH).
Entre ellos destacan:
- Metilfenidato.
- Lisdexanfetamina.
- Guanfacina.
- Atomoxetina.
También se ha utilizado el modafinilo, que no es un tratamiento convencional del TDAH y cuyo principal efecto es promover la vigilia.
Estos medicamentos no convierten el Covid Persistente o la EM/SFC en enfermedades equivalentes al TDAH. Su utilización persigue fundamentalmente un objetivo sintomático: intentar mejorar determinados déficits cognitivos, la somnolencia o, en algunos pacientes, la percepción de fatiga.
Actualmente ninguno de ellos está aprobado específicamente como tratamiento del Covid Persistente o de la EM/SFC.
Importante: las dosis incluidas en este artículo corresponden a ensayos clínicos, series publicadas o fichas técnicas oficiales para sus indicaciones autorizadas. No constituyen una pauta de tratamiento para Covid Persistente o EM/SFC, donde su utilización sería fuera de indicación y requiere valoración médica individual.
1. ¿Por qué pueden utilizarse medicamentos para el TDAH?
La corteza prefrontal participa en funciones como:
- Atención sostenida.
- Memoria de trabajo.
- Planificación.
- Organización.
- Flexibilidad cognitiva.
- Control ejecutivo.
- Capacidad para mantener un objetivo mientras se realizan diferentes tareas.
Dopamina y noradrenalina desempeñan un papel importante en estos circuitos.
Los estimulantes aumentan la actividad dopaminérgica y noradrenérgica, mientras que otros medicamentos como guanfacina o atomoxetina actúan sobre el sistema noradrenérgico mediante mecanismos diferentes.
Por ello podrían mejorar determinados síntomas cognitivos sin actuar necesariamente sobre la causa subyacente de la enfermedad.
Este punto es fundamental:
mejorar la concentración o disminuir temporalmente la percepción de fatiga no significa necesariamente aumentar la capacidad energética del organismo ni corregir el malestar post-esfuerzo (PEM).
2. Metilfenidato
El metilfenidato es probablemente el medicamento de este grupo que dispone de la evidencia clínica directa más interesante en EM/SFC.
Aumenta fundamentalmente la disponibilidad de dopamina y noradrenalina.
Evidencia en EM/SFC
Un ensayo aleatorizado, doble ciego, cruzado y controlado con placebo estudió a 60 pacientes con síndrome de fatiga crónica y dificultades de concentración.
Los investigadores utilizaron:
10 mg de metilfenidato dos veces al día (20 mg/día) durante cuatro semanas.
El tratamiento produjo mejoras estadísticamente significativas tanto en fatiga como en dificultades de concentración frente a placebo.
Sin embargo, la proporción de pacientes con una respuesta considerada clínicamente importante fue mucho menor:
- Aproximadamente 17 % respondió en fatiga.
- Aproximadamente 22 % respondió en concentración.
Esto indica que puede existir un subgrupo respondedor, pero que el efecto está lejos de ser universal.
Evidencia en Covid Persistente
En 2024 se publicó una serie de seis pacientes con deterioro cognitivo asociado a Covid Persistente tratados en Johns Hopkins.
Las dosis empleadas oscilaron entre:
5 y 20 mg de metilfenidato.
Los pacientes fueron seguidos durante aproximadamente 4–8 semanas.
Tres de los seis comunicaron mejoría subjetiva y también aparecieron mejoras en determinadas pruebas de:
- Recuerdo verbal inmediato.
- Recuerdo verbal diferido.
- Fluidez verbal.
La muestra es demasiado pequeña para demostrar eficacia, pero proporciona una señal que justificaría estudios mayores.
Posología autorizada para TDAH
Como referencia, la ficha técnica española de Concerta establece en adultos sin tratamiento previo una dosis inicial de 18 mg una vez al día, con ajuste individual.
En ensayos de TDAH adulto se han estudiado dosis de 18–72 mg/día.
Estas dosis corresponden al tratamiento del TDAH, no al tratamiento de Covid Persistente o EM/SFC.
Posibles ventajas
- Es el estimulante con uno de los mejores datos directos en EM/SFC.
- Puede actuar rápidamente.
- Puede mejorar atención y concentración.
- En algunos pacientes disminuye la percepción de fatiga.
- Existen formulaciones de diferente duración.
Posibles inconvenientes
- Puede aumentar la frecuencia cardiaca.
- Puede aumentar la presión arterial.
- Puede producir insomnio.
- Puede reducir el apetito.
- Puede producir nerviosismo o ansiedad.
- Su efecto puede desaparecer al finalizar la acción farmacológica.
- Existe posibilidad de tolerancia, dependencia o uso inadecuado.
- Puede hacer que el paciente realice más actividad de la que fisiológicamente tolera.
Este último problema resulta particularmente importante en EM/SFC.
3. Lisdexanfetamina
La lisdexanfetamina es un profármaco que se transforma posteriormente en dexanfetamina.
También incrementa la neurotransmisión dopaminérgica y noradrenérgica.
Evidencia en EM/SFC
Existe un ensayo doble ciego y controlado con placebo realizado en 26 adultos con síndrome de fatiga crónica y alteraciones clínicamente relevantes de la función ejecutiva.
Durante seis semanas se utilizaron dosis flexibles de:
30, 50 o 70 mg/día.
Los participantes tratados con lisdexanfetamina presentaron una mejoría significativamente superior en función ejecutiva frente al placebo.
También comunicaron:
- Menor fatiga.
- Menor dolor generalizado.
El resultado es interesante, pero 26 participantes constituyen una muestra demasiado pequeña para considerar demostrado el tratamiento.
Posología autorizada para TDAH
La ficha técnica española de Elvanse Adultos establece:
- Dosis inicial habitual en TDAH adulto: 30 mg una vez al día por la mañana.
- Ajustes en incrementos de 20 mg aproximadamente cada semana.
- Dosis máxima autorizada: 70 mg/día.
Nuevamente, estas recomendaciones corresponden al TDAH, no a EM/SFC o Covid Persistente.
Posibles ventajas
- Acción prolongada.
- Menores fluctuaciones durante el día que algunos estimulantes de acción corta.
- Puede mejorar atención, concentración y función ejecutiva.
- Existe una pequeña señal de mejoría de fatiga en EM/SFC.
Posibles inconvenientes
- Puede incrementar pulso y presión arterial.
- Puede provocar insomnio.
- Puede disminuir el apetito.
- Puede producir nerviosismo o activación excesiva.
- Tiene potencial de abuso y dependencia.
- Su larga duración puede resultar problemática si aparecen efectos adversos.
- Puede favorecer que algunos pacientes sobrepasen inadvertidamente su límite de actividad.
La ficha técnica española recomienda evaluar el estado cardiovascular antes de iniciar tratamiento y controlar posteriormente presión arterial y pulso.
4. Guanfacina: una estrategia diferente
La guanfacina es especialmente interesante porque no funciona como los estimulantes.
Es un agonista de los receptores adrenérgicos α2A.
Estos receptores tienen un papel importante en las redes de la corteza prefrontal relacionadas con:
- Memoria de trabajo.
- Atención.
- Planificación.
- Control ejecutivo.
Investigadores de Yale han propuesto que determinados mecanismos presentes en Covid Persistente podrían perjudicar especialmente estas redes prefrontales.
Guanfacina + NAC en Covid Persistente
Una pequeña serie clínica incluyó 12 pacientes con niebla mental asociada a Covid Persistente.
El protocolo publicado utilizó inicialmente:
Guanfacina 1 mg por la noche durante el primer mes.
Si era bien tolerada, se aumentaba posteriormente a:
2 mg por la noche.
Además se administraban:
600 mg diarios de N-acetilcisteína (NAC).
Ocho de los doce pacientes comunicaron mejoría cognitiva.
Las mejoras descritas afectaron principalmente a:
- Memoria de trabajo.
- Concentración.
- Organización.
- Multitarea.
- Funcionamiento ejecutivo.
Cuatro personas abandonaron el tratamiento; en dos casos se debió a hipotensión y/o mareo.
Este último dato resulta especialmente relevante en pacientes con EM/SFC o Covid Persistente que además presentan intolerancia ortostática.
Posología autorizada
En España, Intuniv (guanfacina de liberación prolongada) está autorizado para el tratamiento del TDAH en niños y adolescentes de 6 a 17 años cuando los estimulantes no son adecuados, no se toleran o son ineficaces.
La ficha técnica establece como dosis inicial:
1 mg una vez al día, con incrementos no superiores a 1 mg por semana y ajuste según peso, respuesta y tolerabilidad.
Su empleo para deterioro cognitivo de Covid Persistente sería, por tanto, fuera de indicación, y la autorización española de Intuniv no incluye el TDAH adulto.
Posibles ventajas
- No es un estimulante.
- No produce el mismo perfil de activación que metilfenidato o lisdexanfetamina.
- Existe una hipótesis neurobiológica específicamente desarrollada para la niebla mental pos-COVID.
- Puede favorecer determinadas funciones de la corteza prefrontal.
- Tiene menor potencial de abuso que los estimulantes.
Posibles inconvenientes
- Hipotensión.
- Mareo.
- Somnolencia.
- Sedación.
- Bradicardia en algunos pacientes.
- La evidencia en Covid Persistente sigue siendo muy preliminar.
En personas con tendencia a hipotensión o intolerancia ortostática, este perfil merece especial atención.
5. Atomoxetina
La atomoxetina es un tratamiento no estimulante del TDAH.
Actúa principalmente mediante la inhibición de la recaptación de noradrenalina.
Puede mejorar:
- Atención.
- Concentración.
- Organización.
- Función ejecutiva.
Sin embargo, existe una diferencia importante respecto a los tratamientos anteriores:
prácticamente no existe evidencia clínica específica que permita afirmar que la atomoxetina sea eficaz para Covid Persistente o EM/SFC.
Posología autorizada para TDAH adulto
La ficha técnica española establece para adultos:
- Inicio: 40 mg/día.
- Mantener la dosis inicial durante al menos siete días antes de valorar el aumento.
- Dosis de mantenimiento habitual: 80 mg/día.
- Dosis máxima recomendada: 100 mg/día.
Esta pauta corresponde exclusivamente al tratamiento autorizado del TDAH.
Posibles ventajas
- No es un psicoestimulante clásico.
- Menor potencial de abuso que metilfenidato o anfetaminas.
- Puede proporcionar cobertura durante buena parte del día.
- Puede ser útil cuando existe TDAH verdadero concomitante y los estimulantes no son adecuados.
Posibles inconvenientes
- Su efecto no suele ser inmediato.
- Puede producir náuseas y otros síntomas gastrointestinales.
- Puede afectar al sueño.
- Puede aumentar frecuencia cardiaca y presión arterial.
- Puede producir pérdida de apetito.
- No existe evidencia clínica relevante que demuestre eficacia específicamente en Covid Persistente o EM/SFC.
Por ello, actualmente resulta difícil justificar atomoxetina únicamente por la existencia de niebla mental asociada a estas enfermedades.
6. Modafinilo
El modafinilo merece una categoría diferente.
No es un tratamiento convencional del TDAH en España, sino un promotor de la vigilia.
Su indicación autorizada española es la somnolencia excesiva asociada a narcolepsia, con o sin cataplejia.
Por ello podría ser conceptualmente más relevante cuando existe verdadera somnolencia o hipersomnia que cuando el síntoma fundamental es PEM.
Posología autorizada
Para narcolepsia en adultos, la ficha técnica española establece una dosis inicial recomendada de:
200 mg/día.
Puede administrarse en una toma matutina o dividida entre mañana y mediodía.
En determinados pacientes la ficha técnica contempla hasta 400 mg/día.
Esto corresponde exclusivamente al tratamiento de la narcolepsia.
Posibles ventajas
- Favorece la vigilia.
- Puede ser interesante cuando existe somnolencia diurna real.
- Generalmente produce un perfil estimulante diferente al de las anfetaminas.
Posibles inconvenientes
- Insomnio.
- Cefalea.
- Nerviosismo o ansiedad.
- Posibles efectos cardiovasculares.
- Interacciones farmacológicas.
- Riesgo infrecuente pero importante de reacciones cutáneas graves.
- Evidencia insuficiente como tratamiento de la fatiga propia de Covid Persistente o EM/SFC.
7. Comparativa práctica
| Tratamiento | Principal posible ventaja | Principal inconveniente |
|---|---|---|
| Metilfenidato | Evidencia directa relativamente mayor en EM/SFC | Activación cardiovascular y riesgo de sobrepasar el límite de actividad |
| Lisdexanfetamina | Acción prolongada y posible mejora ejecutiva | Activación, insomnio, apetito y posible aumento de FC |
| Guanfacina | Interesante específicamente para función prefrontal/niebla mental | Hipotensión, mareo y sedación |
| Atomoxetina | No estimulante y sin el mismo potencial de abuso | Muy poca evidencia específica en CP/EM/SFC |
| Modafinilo | Puede favorecer vigilia cuando existe somnolencia | No trata necesariamente la fatiga/PEM y la evidencia es escasa |
8. ¿Qué ocurre si además existe POTS o disautonomía?
Este punto merece especial atención porque Covid Persistente y EM/SFC presentan una elevada coexistencia con intolerancia ortostática y disautonomía.
Los medicamentos anteriores pueden ejercer efectos prácticamente opuestos sobre el sistema cardiovascular.
Metilfenidato y lisdexanfetamina
Pueden incrementar:
- Frecuencia cardiaca.
- Presión arterial.
- Actividad simpática.
Esto podría resultar problemático en determinados pacientes con taquicardia.
Sin embargo, la respuesta no puede predecirse únicamente por el diagnóstico de POTS, porque los diferentes fenotipos de disautonomía pueden comportarse de manera distinta.
Guanfacina
Puede producir:
- Disminución de presión arterial.
- Reducción de frecuencia cardiaca.
- Mareo.
- Sedación.
Por ello podría ser particularmente difícil de tolerar en personas con tendencia a hipotensión ortostática.
Atomoxetina
Aumenta la señalización noradrenérgica y puede aumentar tanto la presión arterial como la frecuencia cardiaca.
Por ello tampoco debe considerarse automáticamente una alternativa cardiovascularmente neutra.
La existencia de disautonomía hace especialmente importante evaluar individualmente:
- Presión arterial tumbado y de pie.
- Frecuencia cardiaca.
- Palpitaciones.
- Mareo.
- Tolerancia al esfuerzo.
- Sueño.
9. El gran problema: estimulantes y PEM
El malestar posesfuerzo (PEM) constituye uno de los síntomas centrales de la EM/SFC y aparece también en una proporción importante de pacientes con Covid Persistente.
Aquí existe una diferencia fundamental respecto al TDAH convencional.
Un estimulante puede conseguir que una persona:
- Se sienta más despierta.
- Se concentre mejor.
- Perciba menos fatiga.
- Tenga más motivación.
- Sea capaz de realizar más tareas.
Pero eso no demuestra que haya aumentado el límite fisiológico de actividad.
El propio CDC estadounidense advierte específicamente sobre este problema.
Los estimulantes pueden mejorar la concentración en algunos pacientes con EM/SFC, pero también facilitar lo que denomina ciclo de “push-crash”:
- El paciente se siente temporalmente mejor.
- Aumenta considerablemente su actividad.
- Supera su límite fisiológico.
- Aparece posteriormente un empeoramiento o PEM.
- Tras recuperarse parcialmente vuelve a realizar demasiado esfuerzo.
Por eso, una respuesta positiva a un estimulante debería evaluarse no solo durante las horas posteriores a la administración, sino también observando qué ocurre 24–72 horas después de la actividad.
El pacing continúa siendo importante aunque el medicamento disminuya temporalmente la sensación de fatiga.
10. ¿Cómo debería evaluarse si realmente está funcionando?
Un error frecuente sería valorar únicamente:
“Hoy tengo más energía”.
Una evaluación más completa debería considerar durante un periodo suficiente:
- Concentración.
- Memoria.
- Capacidad para leer o estudiar.
- Función ejecutiva.
- Actividad diaria sostenible.
- Frecuencia cardiaca.
- Presión arterial.
- Calidad del sueño.
- Fatiga al final del día.
- PEM al día siguiente.
- PEM 24–72 horas después.
- Necesidad posterior de descanso.
El tratamiento ideal no sería simplemente aquel que permite realizar más actividad durante unas horas, sino el que mejora la función sostenible sin aumentar posteriormente los síntomas.
11. ¿Cuál parece más prometedor?
Con la evidencia disponible pueden distinguirse varias situaciones.
Para fatiga y problemas de concentración en EM/SFC
El metilfenidato dispone actualmente de una de las mejores señales directas, porque se ha evaluado en un ensayo aleatorizado controlado con placebo de 60 pacientes.
Sin embargo, solamente una minoría consiguió una respuesta clínicamente relevante.
Para alteraciones de la función ejecutiva en EM/SFC
La lisdexanfetamina produjo resultados interesantes en un ensayo controlado, aunque solo participaron 26 personas.
Necesita confirmación en estudios mucho mayores.
Para niebla mental de Covid Persistente
La combinación de guanfacina + NAC resulta especialmente interesante desde el punto de vista mecanístico y cuenta con una pequeña serie clínica favorable.
Sin embargo, todavía no existen grandes ensayos aleatorizados que permitan establecer su eficacia.
Para hipersomnolencia
Cuando el problema fundamental es una verdadera somnolencia excesiva, el planteamiento puede ser diferente y medicamentos promotores de la vigilia como modafinilo podrían tener mayor lógica clínica.
Pero es importante distinguir:
fatiga ≠ somnolencia ≠ PEM.
Son fenómenos diferentes y pueden requerir abordajes diferentes.
12. Conclusiones
Algunos medicamentos utilizados para el TDAH están siendo investigados o empleados fuera de indicación para tratar determinados síntomas de Covid Persistente y EM/SFC.
Los datos más interesantes hasta ahora son:
- Metilfenidato: señal de eficacia para fatiga y concentración en un ensayo controlado de EM/SFC y una pequeña serie en Covid Persistente.
- Lisdexanfetamina: mejoría de función ejecutiva, fatiga y dolor en un pequeño ensayo de EM/SFC.
- Guanfacina + NAC: estrategia experimental especialmente interesante para niebla mental y disfunción ejecutiva de Covid Persistente.
- Atomoxetina: tratamiento eficaz para TDAH, pero con evidencia específica prácticamente inexistente para Covid Persistente o EM/SFC.
- Modafinilo: tratamiento fundamentalmente orientado a promover la vigilia, potencialmente más relevante ante verdadera hipersomnolencia que ante PEM.
La principal precaución conceptual es que un medicamento puede ocultar parcialmente la percepción de fatiga sin modificar el proceso fisiológico que produce el PEM.
Por ello, cuando se estudian estos tratamientos en Covid Persistente o EM/SFC, el verdadero objetivo debería ser conseguir una mejora cognitiva y funcional sostenible, no simplemente aumentar durante unas horas la capacidad para forzar la actividad.
Bibliografía
- Blockmans D, Persoons P, Van Houdenhove B, Bobbaers H. Does methylphenidate reduce the symptoms of chronic fatigue syndrome? American Journal of Medicine. 2006;119(2):167.e23-30.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16443425/ - Young JL. Use of lisdexamfetamine dimesylate in treatment of executive functioning deficits and chronic fatigue syndrome: a double blind, placebo-controlled study. Psychiatry Research. 2013;207(1-2):127-133.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23062791/ - Clark P, Rosenberg P, Oh ES, et al. Methylphenidate for the Treatment of Post-COVID Cognitive Dysfunction (Brain Fog). Journal of Medical Cases. 2024;15(8):195-200.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39091579/ - Fesharaki-Zadeh A, Lowe N, Arnsten AFT. Clinical experience with the α2A-adrenoceptor agonist, guanfacine, and N-acetylcysteine for the treatment of cognitive deficits in “Long-COVID19”. Neuroimmunology Reports. 2023.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9691274/ - Arnsten AFT, et al. Scientific rationale for the treatment of cognitive deficits from Long COVID. Neurology International. 2023.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10303664/ - AEMPS – CIMA. Ficha técnica de Concerta (metilfenidato de liberación prolongada).
https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/65148/FT_65148.html - AEMPS – CIMA. Ficha técnica de Elvanse Adultos (lisdexanfetamina).
https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/82336/FT_82336.html - AEMPS – CIMA. Ficha técnica de Intuniv (guanfacina de liberación prolongada).
https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1151040002/ft_1151040002.html - AEMPS – CIMA. Ficha técnica de atomoxetina.
https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/82444/FT_82444.html - AEMPS – CIMA. Ficha técnica de Modiodal (modafinilo).
https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/61540/FichaTecnica_61540.html - Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Manage ME/CFS.
https://www.cdc.gov/me-cfs/management/index.html - Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Strategies to Prevent Worsening of Symptoms in ME/CFS.
https://www.cdc.gov/me-cfs/hcp/clinical-care/treating-the-most-disruptive-symptoms-first-and-preventing-worsening-of-symptoms.html
Deja una respuesta