Durante los últimos años, numerosos estudios han señalado al endotelio, la fina capa de células que recubre el interior de todos los vasos sanguíneos, como uno de los posibles protagonistas del COVID persistente. Sin embargo, muchas de estas investigaciones se centraban en marcadores inflamatorios o en hipótesis mecanísticas, sin demostrar de forma directa que el endotelio siguiera funcionando de manera anómala meses después de la infección.
En 2023, un equipo de investigadores alemanes liderado por Thomas Küchler publicó un estudio en la revista Angiogenesis que aporta una de las evidencias clínicas más sólidas hasta la fecha. En lugar de limitarse a medir biomarcadores en sangre, los autores evaluaron la función real de la microcirculación mediante técnicas avanzadas de análisis vascular de la retina.
Los resultados fueron claros: los pacientes con COVID persistente presentaban una disfunción endotelial mantenida, y cuanto mayor era esa alteración, más graves eran sus síntomas y mayor era la inflamación crónica.
Este trabajo es especialmente importante porque aporta una prueba funcional de que el daño vascular no desaparece necesariamente tras la fase aguda de la infección. Además, sus hallazgos encajan con otros estudios que han descrito microcoágulos, activación plaquetaria, inflamación persistente, alteraciones inmunológicas e hipoperfusión tanto en COVID persistente como en la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC).
En este artículo analizamos en detalle qué investigaron los autores, cómo realizaron el estudio, cuáles fueron sus principales resultados y por qué esta investigación constituye una pieza clave para comprender los mecanismos que podrían mantener estas enfermedades.
1. ¿Qué querían investigar los autores?
Desde el inicio de la pandemia se observó que el SARS-CoV-2 podía afectar al endotelio de numerosos órganos. Durante la infección aguda se describieron fenómenos como:
- Inflamación vascular.
- Activación de las células endoteliales.
- Alteraciones de la coagulación.
- Disfunción de la microcirculación.
- Formación de microtrombos.
Sin embargo, quedaba una pregunta fundamental:
¿Estas alteraciones desaparecen tras superar la infección o pueden persistir durante meses y contribuir a mantener los síntomas del COVID persistente?
Responder a esta cuestión era especialmente importante porque muchos pacientes continuaban presentando fatiga intensa, intolerancia al ejercicio, disnea, alteraciones cognitivas y síntomas compatibles con una mala perfusión tisular mucho tiempo después de negativizar las pruebas para SARS-CoV-2.
Los autores plantearon la hipótesis de que el endotelio podía permanecer funcionalmente alterado incluso cuando la infección aguda ya había terminado, y que esa alteración podría relacionarse directamente con la gravedad clínica de los pacientes.
Para comprobarlo decidieron estudiar la función de la microcirculación utilizando una técnica no invasiva capaz de evaluar el comportamiento real de los vasos sanguíneos, en lugar de limitarse únicamente a analizar biomarcadores circulantes.
2. ¿Cómo se realizó el estudio?
Para responder a su hipótesis, los investigadores diseñaron un estudio observacional en el que compararon a 41 pacientes con COVID persistente con 22 personas sanas de características similares.
Todos los participantes con COVID persistente seguían presentando síntomas varios meses después de la infección aguda por SARS-CoV-2 y cumplían los criterios clínicos de síndrome post-COVID.
A diferencia de muchos trabajos anteriores, que se centraban únicamente en biomarcadores sanguíneos, este estudio evaluó la función real del endotelio, es decir, la capacidad de los vasos sanguíneos para responder adecuadamente cuando aumenta la demanda de oxígeno y nutrientes.
2.1 ¿Por qué estudiaron la retina?
Puede resultar sorprendente que un estudio sobre COVID persistente analice los vasos sanguíneos del ojo. Sin embargo, existe una buena explicación fisiológica.
La retina contiene una red muy densa de pequeños vasos sanguíneos que puede observarse directamente mediante técnicas de imagen no invasivas. Además, comparte muchas características con la microcirculación del cerebro y de otros órganos, por lo que se considera una auténtica «ventana» al estado del endotelio sistémico.
Diversos estudios han demostrado que las alteraciones observadas en la microcirculación retiniana suelen reflejar cambios que también están ocurriendo en otros territorios vasculares del organismo.
Por ello, evaluar cómo responden estos pequeños vasos permite obtener información muy valiosa sobre la salud vascular general.
2.2 ¿Qué técnicas utilizaron?
Los investigadores emplearon dos métodos complementarios.
Static Vessel Analysis (SVA)
La primera técnica, denominada Static Vessel Analysis, mide el diámetro basal de arterias y venas retinianas.
Esto permite detectar cambios estructurales de la microcirculación, como un estrechamiento o una dilatación anormal de los vasos.
Sin embargo, conocer únicamente el diámetro de un vaso no permite saber si el endotelio funciona correctamente.
Por ello recurrieron a una segunda técnica mucho más interesante desde el punto de vista funcional.
Dynamic Vessel Analysis (DVA)
La Dynamic Vessel Analysis evalúa la capacidad del endotelio para regular el flujo sanguíneo.
Durante la prueba se aplica un estímulo luminoso intermitente («flicker light»), que aumenta la actividad metabólica de la retina.
En condiciones normales ocurre la siguiente secuencia:
- Las neuronas consumen más oxígeno.
- El endotelio detecta ese incremento de la demanda.
- Se libera óxido nítrico y otros mediadores vasodilatadores.
- Las arterias y venas se dilatan.
- Aumenta el flujo sanguíneo para aportar más oxígeno y nutrientes.
Este fenómeno recibe el nombre de acoplamiento neurovascular.
Si el endotelio está dañado, esta respuesta vasodilatadora disminuye o incluso desaparece.
Por tanto, esta prueba permite medir de forma indirecta la función endotelial sin necesidad de procedimientos invasivos.
2.3 También analizaron marcadores inflamatorios
Además de estudiar la microcirculación, los autores determinaron diversas citocinas inflamatorias en sangre.
El objetivo era comprobar si existía una relación entre:
- La inflamación persistente.
- La función endotelial.
- La gravedad clínica de los pacientes.
Este enfoque permitió integrar la respuesta inmunitaria con la alteración vascular, proporcionando una visión mucho más completa de la fisiopatología del COVID persistente.
3. Principales resultados
Los hallazgos del estudio fueron muy consistentes y apoyaron la hipótesis inicial de los investigadores.
3.1 Los pacientes seguían presentando disfunción endotelial meses después de la infección
El resultado más importante fue que la respuesta normal de los vasos retinianos al estímulo luminoso estaba claramente reducida en los pacientes con COVID persistente.
En otras palabras, los vasos sanguíneos habían perdido parte de su capacidad para adaptarse cuando aumentaban las necesidades metabólicas del tejido.
Este hallazgo indica que el endotelio no había recuperado completamente su función pese a haber transcurrido varios meses desde la infección aguda.
Es importante destacar que no se trata únicamente de un marcador analítico alterado, sino de una demostración funcional de que la regulación de la microcirculación sigue siendo anómala.
3.2 La alteración era mayor cuanto peores eran los síntomas
Uno de los aspectos más relevantes del estudio fue la fuerte asociación entre la disfunción endotelial y la gravedad clínica.
Los pacientes que presentaban una peor respuesta vascular eran también quienes referían:
- Mayor fatiga.
- Más limitación funcional.
- Peor calidad de vida.
- Mayor carga global de síntomas.
Este dato resulta especialmente importante porque indica que la alteración vascular no constituye un hallazgo casual, sino que guarda relación con la intensidad de la enfermedad.
En otras palabras, el estado del endotelio parecía reflejar el grado de afectación clínica del paciente.
3.3 Persistía un estado inflamatorio crónico
El estudio también encontró que varios marcadores inflamatorios permanecían elevados en los pacientes con COVID persistente.
Entre ellos destacaban especialmente IL-6 y CXCL10 (IP-10), dos moléculas implicadas en la activación inmunitaria mantenida.
Además, cuanto mayores eran estos marcadores inflamatorios, peor era la respuesta funcional del endotelio.
Esta asociación respalda la idea de que inflamación e disfunción vascular podrían retroalimentarse, favoreciendo la persistencia de los síntomas durante meses o incluso años.
3.4 Una posible explicación fisiopatológica
A partir de estos resultados, los autores proponen un modelo relativamente sencillo.
La infección por SARS-CoV-2 desencadenaría una intensa activación inmunitaria.
En algunos pacientes, esta respuesta no terminaría de resolverse completamente.
Como consecuencia, persistiría una activación crónica del endotelio, que perdería parte de su capacidad para regular el flujo sanguíneo de la microcirculación.
Si los pequeños vasos no responden adecuadamente cuando aumenta la demanda metabólica, determinados tejidos podrían recibir menos oxígeno y nutrientes precisamente cuando más los necesitan.
Este mecanismo podría contribuir a explicar síntomas tan frecuentes como la fatiga postesfuerzo, la intolerancia ortostática, la sensación de falta de aire o las alteraciones cognitivas descritas por muchos pacientes con COVID persistente.
4. ¿Por qué este estudio es tan importante?
Aunque este trabajo no demuestra cuál es la causa inicial de la disfunción endotelial, sí aporta una evidencia muy sólida de que el problema vascular persiste mucho tiempo después de la infección aguda y guarda una estrecha relación con la gravedad clínica.
Esto supone un avance importante por varias razones.
4.1 Demuestra una alteración funcional, no solo analítica
En los últimos años se han publicado numerosos estudios que describen niveles elevados de moléculas relacionadas con la activación endotelial, como:
- VCAM-1.
- ICAM-1.
- E-selectina.
- P-selectina.
- Factor de von Willebrand.
Sin embargo, estos biomarcadores únicamente indican que el endotelio está activado o lesionado. No permiten saber si realmente ha perdido su capacidad para regular el flujo sanguíneo.
El estudio de Küchler responde precisamente a esa pregunta.
Los autores demostraron que los pequeños vasos sanguíneos funcionan peor, es decir, que el endotelio no solo presenta marcadores alterados, sino que también ha perdido parte de su capacidad fisiológica para adaptarse a las necesidades de los tejidos.
Esta diferencia es muy importante porque acerca la investigación a las manifestaciones clínicas que experimentan los pacientes.
4.2 Refuerza la hipótesis de la hipoperfusión tisular
El endotelio regula continuamente el diámetro de millones de pequeños vasos sanguíneos.
Cuando un músculo trabaja, una neurona aumenta su actividad o un órgano necesita más oxígeno, el endotelio libera sustancias como el óxido nítrico, que producen vasodilatación y aumentan el flujo sanguíneo local.
Si este mecanismo falla, pueden producirse episodios repetidos de hipoperfusión relativa, especialmente durante situaciones que incrementan la demanda metabólica, como:
- El ejercicio físico.
- El esfuerzo cognitivo.
- La bipedestación prolongada.
- El estrés fisiológico.
Aunque el flujo sanguíneo global pueda parecer normal, la distribución del riego puede dejar de ajustarse correctamente a las necesidades de cada tejido.
Este concepto resulta especialmente interesante porque podría contribuir a explicar algunos de los síntomas característicos del COVID persistente y de la EM/SFC, como la fatiga intensa, la intolerancia al ejercicio, el malestar postesfuerzo (PEM), la disfunción cognitiva o la intolerancia ortostática.
4.3 Encaja con otros hallazgos publicados en los últimos años
Una de las fortalezas del estudio es que sus resultados no aparecen de forma aislada.
Por el contrario, encajan con numerosas investigaciones que describen alteraciones similares desde diferentes perspectivas.
Por ejemplo:
- Haffke et al. (2022) encontraron alteraciones en biomarcadores compatibles con disfunción endotelial tanto en pacientes con COVID persistente como con EM/SFC.
- Diversos trabajos de Pretorius y colaboradores describieron la presencia de microcoágulos ricos en fibrina y una activación plaquetaria persistente en un subgrupo de pacientes.
- Estudios de perfusión cerebral han mostrado una disminución del flujo sanguíneo cerebral en pacientes con EM/SFC y, en algunos casos, también en COVID persistente.
- Investigaciones mediante resonancia magnética arterial (ASL), SPECT o PET han encontrado alteraciones compatibles con hipoperfusión en distintas regiones cerebrales.
- La revisión publicada en Cell Death & Disease (2026) propuso un modelo integrador en el que la infección viral induce daño endotelial, senescencia celular, alteraciones inmunológicas y disfunción microvascular, contribuyendo al mantenimiento de la enfermedad.
Cada uno de estos estudios analiza una pieza distinta del mismo rompecabezas.
Küchler aporta una de las piezas más importantes: demuestra que la microcirculación realmente funciona peor en los pacientes.
4.4 También puede ayudar a comprender la EM/SFC
Aunque este trabajo se realizó exclusivamente en pacientes con COVID persistente, sus implicaciones van mucho más allá.
Diversos estudios han mostrado que la EM/SFC comparte con el COVID persistente numerosas alteraciones biológicas, entre ellas:
- Disfunción endotelial.
- Alteraciones inmunológicas persistentes.
- Reducción del flujo sanguíneo cerebral.
- Disautonomía.
- Intolerancia ortostática.
- Alteraciones del metabolismo energético.
Por ello, muchos investigadores consideran actualmente que ambas enfermedades podrían compartir mecanismos fisiopatológicos comunes, aunque desencadenados por infecciones diferentes.
Naturalmente, esto no significa que sean exactamente la misma enfermedad, pero sí que parte de los procesos biológicos podrían ser similares.
5. ¿Qué limitaciones tiene el estudio?
Como toda investigación, este trabajo presenta algunas limitaciones que conviene tener en cuenta.
En primer lugar, el número de participantes fue relativamente reducido, por lo que será necesario confirmar estos resultados en cohortes más amplias.
Además, se trata de un estudio observacional.
Esto significa que demuestra una asociación entre disfunción endotelial, inflamación y gravedad clínica, pero no puede establecer con certeza una relación de causa y efecto.
Otra limitación es que la función vascular se evaluó mediante la microcirculación retiniana.
Aunque existe una buena correlación entre la retina y otros territorios vasculares, no puede afirmarse que todos los órganos presenten exactamente el mismo grado de alteración.
Finalmente, los pacientes incluidos presentaban COVID persistente con diferentes manifestaciones clínicas, por lo que es posible que existan distintos subgrupos de pacientes con mecanismos fisiopatológicos parcialmente diferentes.
A pesar de estas limitaciones, el estudio constituye una de las demostraciones funcionales más sólidas publicadas hasta la fecha sobre la persistencia de la disfunción endotelial tras la infección por SARS-CoV-2.
6. Conclusiones
El estudio de Küchler y colaboradores representa un paso importante en la comprensión del COVID persistente.
Sus resultados muestran que el endotelio continúa funcionando de forma anómala meses después de la infección, y que esta alteración se relaciona tanto con la gravedad de los síntomas como con la persistencia de un estado inflamatorio crónico.
Más que un hallazgo aislado, estos datos encajan con un creciente número de investigaciones que apuntan hacia un modelo en el que la inflamación persistente, la activación endotelial, la alteración de la microcirculación y la hipoperfusión tisular podrían contribuir conjuntamente al mantenimiento de la enfermedad.
Aunque todavía quedan muchas preguntas por responder, estudios como este ayudan a construir una explicación biológica cada vez más coherente del COVID persistente y ofrecen también pistas relevantes para comprender otras enfermedades posinfecciosas como la EM/SFC.
En conjunto, la evidencia disponible sugiere que el endotelio no es un mero espectador, sino un posible protagonista en la fisiopatología de estas enfermedades. Comprender cómo se altera y cómo recuperar su función podría abrir la puerta a futuras estrategias diagnósticas y terapéuticas dirigidas específicamente a la microcirculación.
7. ¿Cómo encaja este estudio en el modelo fisiopatológico actual?
Durante los últimos años han ido apareciendo numerosos estudios que, aunque analizan aspectos diferentes del COVID persistente y de la EM/SFC, parecen converger hacia un modelo fisiopatológico común. Ningún trabajo por sí solo explica toda la enfermedad, pero cuando se integran sus resultados comienza a dibujarse una secuencia biológica coherente.
Una posible interpretación de la evidencia disponible sería la siguiente:
Infección viral
↓
Respuesta inmunitaria intensa
↓
Persistencia de inflamación y activación inmunitaria en un subgrupo de pacientes
↓
Activación y daño del endotelio
↓
Disfunción de la microcirculación
↓
Alteración de la perfusión de los tejidos
↓
Déficit de aporte de oxígeno y nutrientes durante el esfuerzo
↓
Disfunción energética celular
↓
Fatiga, PEM, intolerancia ortostática, disnea y deterioro cognitivo
Cada uno de estos pasos cuenta actualmente con distintos grados de respaldo científico.
Por ejemplo:
- La persistencia de alteraciones inmunológicas ha sido descrita por numerosos estudios que muestran cambios mantenidos en citocinas, linfocitos T, células NK y otros componentes del sistema inmunitario.
- La activación endotelial se ha observado mediante biomarcadores como el factor de von Willebrand, VCAM-1, ICAM-1 o las selectinas, indicando que el revestimiento interno de los vasos sanguíneos permanece alterado en muchos pacientes.
- La formación de microcoágulos y la activación plaquetaria han sido descritas por varios grupos de investigación, especialmente el de Pretorius, aunque todavía existe debate sobre su frecuencia, composición e importancia clínica.
- La disfunción funcional del endotelio, demostrada por Küchler y colaboradores, aporta una pieza especialmente importante, ya que demuestra que los vasos sanguíneos no solo presentan biomarcadores alterados, sino que también responden peor a los estímulos fisiológicos.
- La hipoperfusión cerebral ha sido documentada en numerosos estudios mediante SPECT, PET, resonancia magnética con arterial spin labeling (ASL) y ecografía Doppler durante pruebas de inclinación, tanto en COVID persistente como en EM/SFC.
- La senescencia endotelial, el daño del glucocálix y la persistencia de un estado proinflamatorio también han sido propuestos como mecanismos capaces de mantener la alteración vascular y la disfunción de la microcirculación durante largos periodos de tiempo.
Es importante subrayar que este modelo todavía no constituye una teoría demostrada, sino una hipótesis integradora que intenta explicar cómo encajan múltiples hallazgos experimentales aparentemente independientes.
Sin embargo, uno de sus principales puntos fuertes es que consigue relacionar observaciones obtenidas mediante técnicas muy diferentes —inmunología, estudios vasculares, neuroimagen, pruebas de esfuerzo y análisis de la microcirculación— en una misma secuencia fisiopatológica.
En este contexto, el estudio de Küchler ocupa una posición especialmente relevante. Mientras que muchos trabajos describen marcadores indirectos de daño vascular, este demuestra que la función del endotelio continúa alterada meses después de la infección y que esa alteración se asocia con la gravedad clínica de los pacientes, reforzando la idea de que la disfunción vascular podría desempeñar un papel importante en la persistencia de los síntomas.
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