Los enterovirus han sido propuestos durante décadas como uno de los posibles agentes desencadenantes o perpetuadores de la Encefalomielitis Miálgica / Síndrome de Fatiga Crónica (EM/SFC). Diversos estudios han detectado material genético viral o proteínas de enterovirus en tejidos de pacientes, lo que sugiere la posibilidad de una infección persistente de bajo nivel.
Los enterovirus pertenecen a la familia Picornaviridae e incluyen virus como:
- Coxsackievirus
- Echovirus
- Poliovirus
- Enterovirus A-D
Estas infecciones suelen ser agudas, pero en algunos casos pueden establecer infecciones persistentes en tejidos, especialmente en músculo, sistema nervioso y tracto gastrointestinal.
1. Evidencia de infección persistente por enterovirus en EM/SFC
Diversos estudios han encontrado indicios de persistencia de enterovirus en tejidos de pacientes con EM/SFC.
1.1 Detección de enterovirus en biopsias musculares
Uno de los primeros hallazgos relevantes fue la detección de ARN de enterovirus en músculo esquelético mediante PCR.
En el estudio de Gow y colaboradores se analizaron biopsias musculares de pacientes con síndrome de fatiga postviral y se detectaron secuencias de ARN enteroviral en una proporción significativa de los casos.
Estos resultados sugieren que el virus podría persistir en el músculo incluso años después de la infección inicial.
Referencia
Gow JW et al. Enteroviral RNA sequences detected by polymerase chain reaction in muscle of patients with postviral fatigue syndrome. BMJ. 1991.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1850635/
1.2 Persistencia de ARN enteroviral en músculo
Un estudio anterior también encontró evidencia de persistencia viral en músculo esquelético de pacientes con síndrome de fatiga postviral.
Los autores detectaron ARN enteroviral en biopsias musculares, lo que sugiere que el virus podría permanecer en el tejido muscular en estado de replicación muy baja o latente.
Referencia
Archard LC et al. Postviral fatigue syndrome: persistence of enterovirus RNA in muscle and elevated creatine kinase. Journal of the Royal Society of Medicine. 1988.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3404526/
1.3 Inmunohistoquímica VP1 en biopsias gástricas
El investigador John Chia desarrolló posteriormente técnicas para detectar proteínas de enterovirus en biopsias del tracto gastrointestinal.
En estos estudios se utilizó inmunohistoquímica dirigida contra la proteína VP1, una proteína estructural presente en la cápside de enterovirus.
Los resultados mostraron una tasa significativamente mayor de biopsias positivas en pacientes con EM/SFC que en controles.
En algunos estudios, aproximadamente 80 % de los pacientes presentaban VP1 positiva en tejido gástrico, lo que sugiere persistencia viral en el tracto gastrointestinal.
Referencia
Chia JK, Chia AY. Chronic fatigue syndrome is associated with chronic enterovirus infection of the stomach. Journal of Clinical Pathology. 2008;61(1):43–48. doi: 10.1136/jcp.2007.050054. PubMed: 17872383
2. Mecanismos propuestos
La persistencia de enterovirus podría contribuir a la fisiopatología de EM/SFC mediante diversos mecanismos.
- Persistencia viral en músculo o intestino
- Activación inmunitaria crónica
- Producción sostenida de citocinas inflamatorias
- Alteraciones en el metabolismo energético celular
- Disfunción mitocondrial
La replicación viral en estos casos suele ser muy baja, lo que dificulta su detección con métodos convencionales.
3. Estrategias terapéuticas frente a enterovirus
Aunque todavía no existe un tratamiento aprobado específicamente para infecciones enterovirales persistentes asociadas a EM/SFC, varios compuestos antivirales o inmunomoduladores han sido investigados.
3.1 Tratamientos con mayor evidencia
Oxymatrina
La oxymatrina es un alcaloide derivado de Sophora flavescens utilizado por el investigador John Chia en pacientes con EM/SFC con sospecha de infección enteroviral persistente.
En series clínicas observacionales se ha descrito mejoría en aproximadamente 30-50 % de los pacientes tratados.
Referencia
Chia JK. The role of enterovirus in chronic fatigue syndrome. Journal of Clinical Pathology. 2005.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16091465/
Fluoxetina
La fluoxetina, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, ha mostrado actividad antiviral frente a enterovirus en estudios celulares.
El mecanismo parece implicar la inhibición de la proteína viral 2C, necesaria para la replicación del ARN viral.
Referencias
- Zuo J et al. Fluoxetine is a potent inhibitor of coxsackievirus replication.
Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2012.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22751539/ - Ulferts R et al. Selective serotonin reuptake inhibitor fluoxetine inhibits replication of human enteroviruses B and D by targeting viral protein 2C.
Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2013.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3623316/ - Bauer L et al. Fluoxetine inhibits enterovirus replication by targeting the viral 2C protein in a stereospecific manner.
ACS Infectious Diseases. 2019.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6747591/
3.2 Otros tratamientos investigados frente a enterovirus
Ribavirina
La ribavirina es un antiviral de amplio espectro utilizado en diversas infecciones virales. En estudios experimentales ha mostrado actividad frente a algunos enterovirus.
Mecanismos propuestos
- Inhibición de la síntesis de ARN viral
- Inducción de mutagénesis letal en virus ARN
- Modulación de la respuesta inmunitaria antiviral
Sin embargo, su eficacia frente a enterovirus ha sido variable y dependiente del tipo viral.
Referencia
De Palma AM et al. Ribavirin inhibits enterovirus replication by depletion of intracellular GTP pools.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12901827/
Interferón alfa
Los interferones tipo I forman parte de la respuesta antiviral innata y pueden inhibir la replicación de enterovirus.
En modelos experimentales se ha observado que pueden:
- Inhibir la replicación de enterovirus
- Activar genes antivirales celulares
- Potenciar la respuesta inmunitaria antiviral
Referencia
Sainz B Jr et al. Interferon-alpha inhibits replication of enteroviruses in vitro.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11287572/
Arbidol (umifenovir)
Arbidol es un antiviral utilizado en algunos países para infecciones respiratorias.
Estudios experimentales han mostrado actividad frente a diversos virus ARN, incluidos algunos enterovirus.
Situación actual
- Aprobado en algunos países
- No aprobado en Europa o Estados Unidos
Referencia
Blaising J et al. Arbidol as a broad-spectrum antiviral.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28416438/
Itraconazol
El itraconazol es un antifúngico que ha mostrado actividad antiviral frente a enterovirus en estudios experimentales.
Mecanismo propuesto
- Inhibición de la proteína celular OSBP utilizada por enterovirus para la replicación viral
Referencia
Strating JRPM et al. Itraconazole inhibits enterovirus replication by targeting the oxysterol-binding protein.
PMC:
3.3 Antivirales experimentales no disponibles clínicamente
Pleconaril
Pleconaril es un antiviral desarrollado contra virus de la familia Picornaviridae.
- No aprobado para uso clínico
- No disponible comercialmente
Referencia
Rotbart HA. Treatment of picornavirus infections. Antiviral Research. 2002.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11750935/
Rupintrivir
- No se comercializa
- Solo investigado en estudios experimentales
Referencia
Patick AK et al. In vitro antiviral activity of AG7088 against rhinovirus. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1999.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10471555/
Pocapavir
- No aprobado para uso clínico
- Uso principalmente experimental
Referencia
McKinlay MA et al. Progress in the development of poliovirus antiviral agents. Antiviral Research. 2014.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24513187/
Enviroxime
- No aprobado
- No disponible comercialmente
Referencia
Heinz BA et al. Enviroxime: a broad-spectrum antiviral against rhinovirus and enterovirus replication. Journal of Virology. 1989.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2547991/
4. Conclusión
La evidencia acumulada durante varias décadas sugiere que los enterovirus podrían desempeñar un papel en la fisiopatología de la Encefalomielitis Miálgica / Síndrome de Fatiga Crónica en un subgrupo de pacientes.
La detección de ARN viral o proteínas de enterovirus en músculo y tracto gastrointestinal apoya la hipótesis de persistencia viral crónica. Sin embargo, el desarrollo de tratamientos dirigidos contra estos virus sigue siendo limitado.
Aunque varios antivirales han mostrado actividad prometedora, muchos de ellos no se encuentran disponibles clínicamente o permanecen en fase experimental, por lo que se necesitan nuevos estudios para evaluar terapias dirigidas contra enterovirus en EM/SFC.
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