En los últimos años, la investigación sobre la Encefalomielitis Miálgica / Síndrome de Fatiga Crónica (EM/SFC) ha empezado a alejarse de los modelos simplistas centrados únicamente en la fatiga. Cada vez hay más estudios que apuntan a una enfermedad compleja, multisistémica y postinfecciosa, en la que pueden interactuar el sistema inmune, el metabolismo energético, el sistema nervioso autónomo, el endotelio, la microbiota y la respuesta anómala al esfuerzo.
Uno de los estudios más relevantes en esta línea es el trabajo de Iu et al., publicado en PNAS en 2024, titulado Transcriptional reprogramming primes CD8+ T cells toward exhaustion in Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. El estudio propone que, en pacientes con EM/SFC, determinados linfocitos T CD8+ muestran una programación molecular compatible con agotamiento inmunitario, un fenómeno conocido en infecciones crónicas, cáncer y estados de estimulación inmune persistente.
1. Por qué este estudio es importante
Los linfocitos T CD8+ son una parte fundamental de la inmunidad antiviral. Su función principal es reconocer y destruir células infectadas por virus o células anómalas. Por eso, cuando se observan alteraciones relevantes en estas células en una enfermedad que con frecuencia comienza tras una infección, el hallazgo tiene un interés especial.
La EM/SFC suele aparecer tras un episodio infeccioso o pseudo-infeccioso. Muchos pacientes describen un antes y un después claro: una mononucleosis, una gripe, una infección por SARS-CoV-2, una gastroenteritis, una infección respiratoria u otro desencadenante, seguido de intolerancia al esfuerzo, fatiga persistente, deterioro cognitivo, disautonomía, sueño no reparador y malestar post-esfuerzo.
El estudio de Iu et al. no demuestra que exista un virus persistente concreto en todos los pacientes. Tampoco identifica una causa única de la EM/SFC. Pero sí aporta una idea muy relevante: el sistema inmune podría quedar atrapado en un estado de estimulación crónica o mal resuelta, con células T CD8+ molecularmente reprogramadas hacia un estado menos eficaz.
2. Qué significa el agotamiento de linfocitos T
El término agotamiento de linfocitos T no significa simplemente que haya pocos linfocitos. Tampoco equivale necesariamente a una inmunodeficiencia clásica. Se refiere a un estado funcional alterado que aparece cuando las células T han sido estimuladas durante demasiado tiempo.
Este fenómeno puede ocurrir, por ejemplo, en infecciones crónicas, exposición persistente a antígenos, inflamación mantenida o cáncer. En lugar de mantener una respuesta antiviral eficaz, las células T empiezan a expresar señales de freno, reducen parte de su capacidad efectora y sufren cambios profundos en su programación genética y epigenética.
| Rasgo | Qué implica |
|---|---|
| Aumento de señales inhibitorias | Mayor expresión de moléculas como PD-1, TIGIT, LAG-3, TIM-3 o CTLA-4. |
| Menor función antiviral | Peor capacidad para producir citocinas o eliminar células infectadas. |
| Cambios metabólicos | Alteración en la forma en que la célula obtiene y utiliza energía. |
| Cambios epigenéticos | La célula queda programada hacia un estado menos funcional o más inhibido. |
| Respuesta anómala al estrés | El esfuerzo físico puede revelar o amplificar la disfunción inmune. |
Por tanto, no se trata de un sistema inmune simplemente “alto” o “bajo”, sino de un sistema desregulado, con señales simultáneas de activación, freno y pérdida de eficacia.
3. Qué hicieron Iu et al.
El equipo utilizó varias técnicas avanzadas para estudiar los linfocitos T en EM/SFC. La fortaleza del trabajo es que no se basa en un único marcador aislado, sino en una combinación de aproximaciones moleculares y celulares.
| Técnica | Qué permite estudiar |
|---|---|
| Transcriptómica | Qué genes están más o menos activos en las células. |
| Single-cell RNA-seq | Análisis de expresión génica célula por célula. |
| ATAC-seq | Accesibilidad de la cromatina y programación epigenética. |
| Citometría de flujo | Proteínas y marcadores en la superficie celular. |
| Desafío con ejercicio | Cambios inmunológicos tras un estresor físico. |
Esta combinación permitió observar no solo si las células T estaban alteradas en reposo, sino también cómo respondían al esfuerzo. Esto es especialmente importante en EM/SFC, porque muchas alteraciones pueden no ser evidentes en condiciones basales y aparecer de forma más clara tras una provocación física, cognitiva u ortostática.
4. El hallazgo principal: CD8+ reprogramados hacia agotamiento
El resultado central fue que los pacientes con EM/SFC mostraban cambios en subpoblaciones de linfocitos T, especialmente linfocitos T CD8+ de memoria efectora, compatibles con una tendencia hacia el agotamiento inmunitario.
Los autores encontraron aumento de factores de transcripción asociados al agotamiento T, cambios en la accesibilidad de la cromatina y señales moleculares que sugerían que estas células estaban predispuestas hacia un estado de agotamiento terminal.
Dicho de otra manera: las células CD8+ no parecían simplemente activadas de forma puntual, sino reprogramadas. Esto sugiere que la EM/SFC podría implicar una alteración persistente del estado inmunológico, no solo una inflamación transitoria.
Este hallazgo es relevante porque el agotamiento de linfocitos T suele aparecer cuando el sistema inmune se enfrenta durante mucho tiempo a un estímulo persistente. Ese estímulo podría ser viral, microbiano, inflamatorio, autoinmune o derivado de señales de daño tisular. El estudio no identifica cuál es el estímulo concreto, pero sí muestra que las células CD8+ tienen una huella molecular compatible con exposición crónica o regulación disfuncional.
5. Relación con el esfuerzo y el PEM
Uno de los aspectos más interesantes del estudio es que los marcadores de agotamiento aumentaban tras un desafío con ejercicio. Los autores señalan que las células T de los pacientes con EM/SFC estaban epigenéticamente predispuestas hacia agotamiento terminal y que los marcadores de agotamiento se incrementaban después del esfuerzo.
Esto conecta directamente con uno de los síntomas nucleares de la EM/SFC: el malestar post-esfuerzo, también conocido como PEM por sus siglas en inglés.
El PEM no es simplemente cansancio después de hacer actividad. Es un empeoramiento desproporcionado y a menudo retardado de síntomas tras esfuerzo físico, cognitivo, emocional u ortostático. Puede incluir fiebre subjetiva, dolor, debilidad, empeoramiento cognitivo, intolerancia ortostática, sueño no reparador, hipersensibilidad sensorial y sensación de recaída sistémica.
El estudio de Iu et al. sugiere que el esfuerzo podría actuar como un estresor capaz de revelar o amplificar alteraciones inmunitarias profundas.
Una posible secuencia sería:
- Esfuerzo físico o cognitivo.
- Aumento de demanda energética e inmunológica.
- Mayor expresión de señales de agotamiento en CD8+.
- Respuesta inmune menos eficaz o más desregulada.
- Empeoramiento post-esfuerzo y síntomas sistémicos.
Esto no prueba que el agotamiento CD8+ sea la causa única del PEM, pero sí lo convierte en una pieza importante del modelo fisiopatológico.
6. Relación con infecciones persistentes o reactivaciones virales
El agotamiento de linfocitos T CD8+ suele asociarse a exposición prolongada a antígenos. En la práctica, esto puede ocurrir cuando el sistema inmune se enfrenta durante mucho tiempo a una infección persistente, una reactivación viral, restos antigénicos, inflamación mantenida o señales de daño tisular.
En EM/SFC, todavía no se ha identificado un único patógeno responsable. Sin embargo, la enfermedad aparece con frecuencia tras infecciones, y otros estudios recientes han propuesto que la respuesta del huésped frente a estímulos microbianos podría ser más importante que un agente infeccioso único.
Esto encaja con una idea cada vez más presente: distintas infecciones podrían desencadenar un mismo tipo de estado postinfeccioso en personas susceptibles. En algunas personas podría predominar la reactivación viral; en otras, la disbiosis y la translocación microbiana; en otras, la disautonomía, la alteración vascular, la autoinmunidad funcional o la inflamación neuroinmune.
El estudio de Iu et al. no permite afirmar que el agotamiento CD8+ esté causado por EBV, HHV-6, SARS-CoV-2 u otro virus concreto. Pero sí aporta un marco plausible para investigar por qué algunos pacientes podrían tener una respuesta antiviral o citotóxica alterada tras una infección inicial.
7. Qué relación tiene con los checkpoints inmunitarios
Cuando hablamos de agotamiento T, suelen aparecer moléculas conocidas como checkpoints inmunitarios. Son receptores que actúan como frenos del sistema inmune. Su función normal es evitar respuestas excesivas, daño inflamatorio y autoinmunidad. El problema aparece cuando estos frenos se expresan de forma persistente y contribuyen a que las células pierdan eficacia.
Aunque el estudio de Iu et al. no se centra en todos los checkpoints clásicos utilizados en oncología o inmunología clínica, el concepto de agotamiento T suele relacionarse con la aparición de señales inhibitorias o reguladoras. Por eso, conviene entender qué son estos frenos inmunitarios, sin asumir que todos ellos fueron medidos o alterados en este estudio concreto.
| Checkpoint | Papel general |
|---|---|
| PD-1 | Freno de activación T asociado a estimulación crónica. |
| TIGIT | Inhibe funciones citotóxicas y respuestas antivirales. |
| LAG-3 | Modula negativamente la activación de linfocitos T. |
| TIM-3 | Asociado a disfunción y agotamiento en determinados contextos. |
| CTLA-4 | Regulador potente de activación T, especialmente relevante en Treg. |
Es importante subrayar que tener checkpoints elevados no significa automáticamente que haya que “bloquearlos”. En oncología existen fármacos que inhiben checkpoints, pero pueden producir efectos autoinmunes graves y no son una estrategia trasladable directamente a EM/SFC.
En este contexto, los checkpoints deben entenderse sobre todo como una pista mecanística: pueden indicar que el sistema inmune ha estado expuesto a señales persistentes y ha activado mecanismos de freno. Estos frenos pueden ser protectores en algunos contextos, pero también pueden contribuir a una respuesta antiviral o citotóxica menos eficaz.
8. Por qué no debe interpretarse como una prueba diagnóstica
Aunque el estudio es muy relevante, no convierte el agotamiento CD8+ en una prueba diagnóstica individual para EM/SFC. Sus hallazgos son importantes para entender mecanismos, pero todavía no permiten diagnosticar la enfermedad en una persona concreta ni decidir un tratamiento específico.
| Limitación | Interpretación |
|---|---|
| No demuestra causalidad | No sabemos si el agotamiento T causa la enfermedad o es consecuencia de otro proceso. |
| No identifica un antígeno concreto | No prueba que el origen sea EBV, HHV-6, SARS-CoV-2 u otro virus. |
| EM/SFC es heterogénea | Puede haber subgrupos con mecanismos distintos. |
| No define tratamiento | No hay todavía una terapia validada basada en revertir este agotamiento. |
| Marcadores complejos | Los checkpoints pueden ser patológicos, compensatorios o protectores según el contexto. |
Por tanto, el valor del estudio es principalmente fisiopatológico: ayuda a entender mejor qué puede estar ocurriendo en el sistema inmune de algunos pacientes con EM/SFC.
9. Estudios similares o relacionados
9.1. Gil et al., 2024: disfunción de CD8+ en EM/SFC y Covid Persistente
Un estudio de Gil et al., publicado en Brain, Behavior, & Immunity – Health, encontró que pacientes con EM/SFC y Covid Persistente presentaban disfunción de linfocitos T CD8+, con una capacidad reducida para producir IFN-γ y TNF-α tras estimulación. Los autores interpretaron estos datos como una disfunción CD8+ compatible con algunos aspectos del agotamiento T.
Este trabajo es relevante porque conecta EM/SFC y Covid Persistente como síndromes postinfecciosos con posible alteración compartida de la inmunidad citotóxica. Aunque el tamaño muestral era pequeño, el estudio aportó una línea coherente con la hipótesis de que algunos pacientes presentan células T CD8+ funcionalmente alteradas.
9.2. Walitt et al., 2024: fenotipado profundo del NIH
El estudio intramural del NIH sobre EM/SFC postinfecciosa encontró alteraciones en varios sistemas: cerebro, sistema inmune, metabolismo y función autonómica. En el área inmunitaria, los autores observaron datos compatibles con estimulación antigénica crónica, incluyendo alteraciones en células B y señales de interacción entre sistema inmune y sistema nervioso central.
Aunque este estudio no se centraba específicamente en CD8+, refuerza el mismo marco general: tras una infección, algunos pacientes podrían quedar en un estado de activación inmune persistente o mal resuelta, con consecuencias neurológicas, autonómicas y metabólicas.
9.3. Che et al., 2025: inmunidad innata, estímulos microbianos y PEM
Che et al. estudiaron pacientes con EM/SFC y controles mediante análisis multi-ómico, respuestas inmunes a estímulos microbianos y evaluación antes y después del ejercicio. El estudio encontró evidencia de una respuesta inmune innata exagerada frente a antígenos microbianos, alteraciones en metabolismo energético, inflamación sistémica, complemento, matriz extracelular, redox y vías del triptófano-serotonina-quinurenina.
Este estudio es relevante porque amplía el foco más allá de los linfocitos T CD8+. Sugiere que la EM/SFC podría implicar una hipersensibilidad del sistema inmune frente a estímulos microbianos y una menor tolerancia inmunometabólica al esfuerzo.
9.4. Shankar et al., 2025: estrés oxidativo en EM/SFC y Covid Persistente
Shankar et al. encontraron que tanto EM/SFC como Covid Persistente comparten señales de estrés oxidativo, especialmente en células inmunes de memoria. El estudio también describió diferencias por sexo y alteraciones relacionadas con especies reactivas de oxígeno, calcio mitocondrial y daño oxidativo.
Este trabajo es relevante porque el estrés oxidativo puede contribuir tanto a disfunción mitocondrial como a alteraciones en la función de linfocitos T. Una célula inmune sometida a estrés oxidativo persistente puede alterar su metabolismo, su capacidad efectora y su respuesta ante nuevos estímulos.
9.5. Germain et al., 2025: proteómica del PEM tras esfuerzo
Germain et al. analizaron miles de proteínas plasmáticas durante la recuperación post-esfuerzo en EM/SFC. El estudio encontró alteraciones sostenidas en vías inmunes, metabólicas y neuromusculares después del ejercicio, con disrupción de señalización de células T y B, vías IL-17 y metabolismo mitocondrial.
Este estudio es especialmente importante porque, al igual que Iu et al., no mira solo el estado basal, sino la respuesta al esfuerzo. Esto refuerza la idea de que la EM/SFC debe estudiarse dinámicamente: muchas alteraciones pueden aparecer o intensificarse después de un estresor.
10. Interpretación global
El estudio de Iu et al. encaja dentro de una tendencia cada vez más clara: la EM/SFC no parece ser una enfermedad de un único órgano ni una simple fatiga persistente. Los datos recientes apuntan a una enfermedad postinfecciosa y multisistémica, donde el sistema inmune puede quedar atrapado en un estado de activación crónica, agotamiento funcional y mala adaptación al esfuerzo.
Una posible lectura integradora sería:
- Infección inicial o estímulo persistente.
- Activación inmune prolongada.
- Reprogramación de linfocitos T CD8+.
- Aumento de checkpoints y agotamiento funcional.
- Peor control antiviral o peor resolución inflamatoria.
- Disfunción metabólica, autonómica y vascular.
- Malestar post-esfuerzo y síntomas multisistémicos.
Este modelo no excluye otras hipótesis, como la disautonomía, la hipoperfusión, la disfunción endotelial, los microcoágulos, la alteración mitocondrial, la reactivación viral o la autoinmunidad funcional. Al contrario, puede integrarlas: un sistema inmune agotado o mal regulado podría contribuir a que esos procesos se mantengan en el tiempo.
11. Conclusión
El estudio de Iu et al., 2024 aporta una de las evidencias inmunológicas más relevantes de los últimos años en EM/SFC. Sus datos sugieren que los linfocitos T CD8+ de pacientes con EM/SFC están molecular y epigenéticamente predispuestos hacia un estado de agotamiento, y que el esfuerzo puede aumentar marcadores asociados a ese agotamiento.
Esto no significa que ya exista un biomarcador diagnóstico definitivo ni un tratamiento inmunológico validado. Pero sí refuerza una idea clave: en la EM/SFC, el esfuerzo puede activar respuestas biológicas anómalas y el sistema inmune puede estar implicado de forma profunda en la persistencia de la enfermedad.
En conjunto, este estudio ayuda a cambiar el enfoque: la pregunta ya no es si la EM/SFC tiene base biológica, sino qué combinación de alteraciones inmunitarias, metabólicas, neurovasculares y autonómicas mantiene la enfermedad en cada subgrupo de pacientes.
Bibliografía
Iu, D. S. et al. (2024). Transcriptional reprogramming primes CD8+ T cells toward exhaustion in Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Proceedings of the National Academy of Sciences. DOI: 10.1073/pnas.2415119121. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39621903/
Gil, A. et al. (2024). Identification of CD8 T-cell dysfunction associated with symptoms in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS) and Long COVID and treatment with a nebulized antioxidant/anti-pathogen agent in a retrospective case series. Brain, Behavior, & Immunity – Health. DOI: 10.1016/j.bbih.2023.100720. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38327880/
Walitt, B. et al. (2024). Deep phenotyping of post-infectious myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-024-45107-3. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38383456/
Che, X. et al. (2025). Heightened innate immunity may trigger chronic inflammation, fatigue and post-exertional malaise in ME/CFS. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40778181/
Shankar, V. et al. (2025). Oxidative stress is a shared characteristic of ME/CFS and Long COVID. Proceedings of the National Academy of Sciences. DOI: 10.1073/pnas.2426564122. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40627396/
Germain, A. et al. (2025). Temporal Dynamics of the Plasma Proteomic Landscape Reveals Maladaptation in ME/CFS Following Exertion. Molecular & Cellular Proteomics. ScienceDirect: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535947625005663. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41237904/
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