Tras una infección, una lesión o un episodio de estrés biológico intenso, nuestras células activan mecanismos destinados a protegerse y favorecer la supervivencia. En condiciones normales, estas respuestas se desactivan cuando desaparece la amenaza y el organismo inicia la recuperación.
El investigador Robert K. Naviaux ha propuesto que, en algunas enfermedades crónicas, este proceso podría quedar incompleto: determinadas células continuarían funcionando como si el peligro siguiera presente, manteniendo cambios en el metabolismo, las mitocondrias, la inmunidad y la comunicación celular. Este modelo, conocido como Respuesta de Peligro Celular (Cell Danger Response, CDR), ofrece un marco especialmente interesante para interpretar algunos de los hallazgos observados en el Covid Persistente y la Encefalomielitis Miálgica/Síndrome de Fatiga Crónica (EM/SFC).
La idea puede resumirse de forma sencilla: la célula no necesariamente estaría dañada de forma irreversible; podría permanecer atrapada en un programa biológico de defensa que inicialmente fue protector, pero que se vuelve perjudicial cuando se mantiene en el tiempo.
1. ¿Qué es la Respuesta de Peligro Celular?
La CDR (Cell Danger Response – Respuesta Celular de Peligro) es una respuesta celular conservada evolutivamente que aparece cuando una célula detecta una amenaza.
Entre los posibles desencadenantes se encuentran:
- Infecciones virales o bacterianas.
- Daño tisular.
- Toxinas.
- Estrés oxidativo.
- Alteraciones metabólicas.
- Hipoxia.
- Inflamación intensa.
En esas circunstancias, mantener todas las funciones celulares habituales deja de ser la prioridad.
La célula reorganiza sus recursos para defenderse, contener el daño y sobrevivir.
Según Naviaux, este proceso implica cambios coordinados en numerosas áreas:
- Producción y utilización de energía.
- Función mitocondrial.
- Equilibrio oxidación-reducción.
- Metabolismo de lípidos.
- Composición de las membranas.
- Señalización purinérgica.
- Metabolismo de aminoácidos.
- Disponibilidad de vitaminas y minerales.
- Comunicación entre células.
- Respuesta inmunitaria.
Por tanto, la CDR no debe entenderse simplemente como una reducción de ATP. Es una reprogramación metabólica e inmunológica mucho más amplia.
2. La mitocondria: mucho más que una central energética
Tradicionalmente se explica que las mitocondrias son las «centrales energéticas» de las células porque producen gran parte del ATP utilizado por el organismo.
Pero esta definición se queda corta.
Las mitocondrias también funcionan como sensores del entorno celular y participan en:
- Detección de estrés.
- Regulación del calcio.
- Producción de especies reactivas de oxígeno (ROS).
- Apoptosis.
- Inmunidad antiviral.
- Inflamación.
- Metabolismo.
- Comunicación entre el núcleo y el resto de la célula.
En el modelo de Naviaux, las mitocondrias tienen un papel central en la transición entre dos grandes estados:
Crecimiento y funcionamiento normal
frente a
Defensa y supervivencia.
Cuando existe una amenaza, la producción energética puede reorganizarse para favorecer las funciones defensivas.
Esto introduce una distinción importante:
Daño mitocondrial, disfunción mitocondrial y reprogramación mitocondrial defensiva no son necesariamente lo mismo.
Una mitocondria puede funcionar de manera diferente porque está respondiendo a señales de estrés, sin que eso implique necesariamente que esté estructuralmente destruida.
3. Las tres fases de la Respuesta de Peligro Celular
En desarrollos posteriores del modelo, Naviaux describió diferentes etapas metabólicas de la respuesta y recuperación, conocidas como CDR1, CDR2 y CDR3.
3.1. CDR1: defensa
Es la fase inicial. La prioridad es contener la amenaza.
Se producen cambios en:
- Metabolismo energético.
- Señalización purinérgica.
- Producción de ROS.
- Inmunidad innata.
- Dinámica mitocondrial.
- Membranas celulares.
Las células reducen determinadas funciones normales y aumentan otras relacionadas con la defensa.
3.2. CDR2: reparación y proliferación
Una vez controlada la amenaza, el organismo debe reparar los tejidos.
Cambian nuevamente las necesidades metabólicas y las células comienzan procesos de crecimiento, proliferación y reconstrucción.
3.3. CDR3: reconexión y recuperación
Finalmente debe restaurarse la comunicación normal entre células y tejidos.
El organismo recupera progresivamente:
- Regulación metabólica.
- Comunicación intercelular.
- Diferenciación celular.
- Funcionamiento tisular normal.
- Reservas fisiológicas.
Para Naviaux, algunos estados de enfermedad crónica podrían aparecer cuando este ciclo de recuperación queda incompleto o detenido en alguna de sus etapas.
No significaría necesariamente que la amenaza original siga presente. El problema podría ser que el organismo continúe comportándose metabólicamente como si todavía existiera.
4. ¿Qué encontró Naviaux en la EM/SFC?
Una de las investigaciones que despertó mayor interés fue el estudio metabolómico publicado por Naviaux y colaboradores en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) en 2016.
Los investigadores analizaron cientos de metabolitos en pacientes con EM/SFC y controles sanos y encontraron un patrón metabólico característico que afectaba a numerosas vías.
Entre las alteraciones destacaban las relacionadas con:
- Esfingolípidos.
- Fosfolípidos.
- Colesterol.
- Purinas.
- Metabolismo mitocondrial.
- Metabolismo de aminoácidos.
- Metabolismo de ácidos grasos,
- Función peroxisomal.
Una proporción importante de los metabolitos que diferenciaban a pacientes y controles estaba disminuida.
Los autores interpretaron este patrón como compatible con un estado hipometabólico sistémico.
Naviaux utilizó como analogía algunos estados de conservación energética existentes en la naturaleza. Esto no significa que una persona con EM/SFC esté literalmente «hibernando», sino que determinados circuitos metabólicos podrían estar funcionando en una configuración orientada a conservar recursos y proteger al organismo.
El estudio también encontró diferencias metabólicas entre hombres y mujeres, reforzando la idea de que no existe necesariamente una única firma metabólica idéntica en todos los pacientes.
5. ATP extracelular: cuando la energía se convierte en señal de peligro
Uno de los aspectos más interesantes del modelo es la señalización purinérgica.
Dentro de la célula, el ATP es fundamental para almacenar y transferir energía. Pero fuera de la célula tiene otra función.
Cuando existe daño, infección o estrés celular, puede liberarse ATP al espacio extracelular. En ese contexto, el ATP actúa como una señal de alarma.
Se une a receptores purinérgicos presentes en otras células y puede modificar:
- Inflamación.
- Actividad inmunitaria.
- Calcio intracelular.
- Metabolismo.
- Función mitocondrial.
Esto permite que una célula en peligro avise a las células próximas.
El mecanismo es extremadamente útil durante una infección o lesión aguda. El problema teórico aparece cuando estas señales permanecen activadas durante demasiado tiempo.
En lugar de regresar a la homeostasis, el tejido podría continuar recibiendo el mensaje:
«Todavía existe peligro».
6. ROS, calcio y purinas: una red de señalización
La CDR tampoco depende de una única molécula.
Existe una comunicación constante entre varios sistemas:
Especies reactivas de oxígeno (ROS): no son simplemente moléculas dañinas. En concentraciones controladas funcionan como importantes señales celulares.
Calcio intracelular: regula contracción muscular, producción energética, neurotransmisión, inmunidad y numerosas enzimas.
ATP y otros nucleótidos extracelulares: funcionan como señales de daño mediante los receptores purinérgicos.
Mitocondrias: integran buena parte de estas señales y modifican su funcionamiento dependiendo del estado celular.
Estos sistemas pueden retroalimentarse. Por ello, una alteración persistente de la señalización redox, purinérgica o del calcio podría contribuir a mantener una configuración metabólica defensiva.
7. Fragmentación mitocondrial: ¿daño o adaptación?
Las mitocondrias no son estructuras estáticas.
Constantemente se fusionan y dividen mediante procesos conocidos como fusión y fisión mitocondrial.
En situaciones de estrés puede aumentar la fragmentación de la red mitocondrial.
Esta respuesta puede cumplir funciones protectoras:
- Aislar mitocondrias dañadas.
- Facilitar su eliminación mediante mitofagia.
- Reorganizar la producción energética.
- Modificar la respuesta antiviral.
- Limitar determinados procesos metabólicos.
Por tanto, encontrar mitocondrias fragmentadas no significa automáticamente que las mitocondrias hayan dejado de funcionar.
Este concepto ha adquirido especial interés en EM/SFC debido a diferentes investigaciones realizadas por Bhupesh Prusty, Robert Naviaux y otros grupos.
8. Herpesvirus y fragmentación mitocondrial: el modelo de Prusty y Naviaux
En 2020, Prusty, Naviaux y colaboradores publicaron un estudio sobre la relación entre la reactivación del herpesvirus humano 6 (HHV-6) y las mitocondrias.
Los investigadores observaron que la reactivación viral podía inducir fragmentación mitocondrial y alterar el metabolismo celular.
Además, factores liberados por determinadas células podían transmitir estas alteraciones a otras células.
Esto llevó a proponer un posible mecanismo por el cual una infección o reactivación viral localizada podría producir efectos metabólicos más amplios.
El trabajo también planteó la posibilidad de reactivaciones virales incompletas o abortivas.
En estos casos podría producirse expresión de determinados componentes virales y activación de respuestas celulares sin que necesariamente exista una replicación viral masiva detectable en sangre.
Es una hipótesis interesante para algunas enfermedades postinfecciosas, pero todavía no está demostrado que este mecanismo explique la EM/SFC de forma general.
9. Una nueva pieza: las IgG pueden modificar las mitocondrias
En 2026 apareció una pieza especialmente interesante.
Liu, Prusty, Naviaux y colaboradores publicaron en Brain, Behavior, & Immunity – Health un estudio sobre inmunoglobulinas procedentes de pacientes con EM/SFC postinfecciosa, incluyendo pacientes con EM/SFC posterior a Covid.
Los investigadores aislaron inmunoglobulinas de más de cien participantes y estudiaron sus efectos sobre células endoteliales humanas.
Las IgG procedentes de pacientes con EM/SFC indujeron fragmentación mitocondrial y alteraron la energética celular.
Un resultado especialmente interesante fue que esta fragmentación no implicó simplemente una pérdida global de capacidad mitocondrial para generar ATP.
Los autores interpretaron los resultados como compatibles con una respuesta protectora crónica al estrés y una adaptación mitocondrial mediante fragmentación.
Este hallazgo encaja con la idea general de la CDR: la célula podría estar modificando activamente su metabolismo y estructura mitocondrial en respuesta a señales persistentes procedentes del entorno.
Además, los complejos inmunes mostraron perfiles diferentes. En EM/SFC aparecieron alteraciones relacionadas especialmente con la organización de la matriz extracelular, mientras que en el grupo post-Covid destacaron procesos relacionados con hemostasia y regulación de la coagulación.
Esto abre una posible conexión entre inmunidad, endotelio, metabolismo y función mitocondrial.
Pero nuevamente hay que ser prudentes: se trata de evidencia mecanística experimental y todavía debe confirmarse su importancia clínica y su presencia en diferentes subgrupos de pacientes.
10. ¿Qué sabemos actualmente sobre las mitocondrias en Covid Persistente y EM/SFC?
La investigación realizada en los últimos años ha reforzado la existencia de alteraciones energéticas y mitocondriales en ambas enfermedades, aunque los resultados no son idénticos en todos los tejidos ni en todos los pacientes.
En Covid Persistente, un estudio publicado en Nature Communications encontró:
- Menor capacidad de fosforilación oxidativa muscular.
- Cambios en las fibras musculares.
- Alteraciones metabólicas.
- Empeoramiento de determinadas alteraciones musculares después del ejercicio.
Tras provocar malestar post-esfuerzo (PEM), algunas alteraciones musculares empeoraron.
Otros trabajos recientes en EM/SFC han encontrado evidencias compatibles con:
- Estrés energético.
- Alteraciones del metabolismo oxidativo.
- Cambios en la función mitocondrial.
- Alteraciones del manejo del calcio.
- Metabolismo anaeróbico aumentado en determinados contextos.
Un estudio mediante espectroscopia de resonancia magnética de 7 teslas publicado en 2025 encontró además concentraciones elevadas de lactato cerebral en pacientes con EM/SFC, compatibles con estrés energético y alteraciones del metabolismo mitocondrial.
En conjunto, estos resultados apoyan la existencia de alteraciones bioenergéticas reales, pero no demuestran por sí mismos que todas ellas estén causadas por la CDR.
11. ¿Puede la CDR explicar el PEM?
El malestar post-esfuerzo (PEM) es uno de los síntomas centrales de la EM/SFC y también aparece en una parte de los pacientes con Covid Persistente.
Se caracteriza por un empeoramiento desproporcionado de los síntomas después de esfuerzos que previamente podían ser tolerados.
Puede aparecer tras actividad:
- Física.
- Cognitiva.
- Emocional.
- Ortostática.
Desde el modelo de la CDR puede plantearse una hipótesis interesante.
Si las células se encuentran en un estado metabólico defensivo y con menor flexibilidad para aumentar rápidamente la producción energética, una demanda elevada podría superar su capacidad de adaptación.
De manera simplificada, podría plantearse una secuencia hipotética:
aumento de la demanda energética → estrés metabólico → señales redox e inflamatorias → nuevas señales de peligro.
Esto podría contribuir a explicar por qué determinados pacientes empeoran después de realizar un esfuerzo.
Sin embargo, actualmente no podemos afirmar que el PEM sea simplemente una manifestación de la CDR.
El PEM probablemente implica varios mecanismos simultáneos, entre ellos alteraciones musculares, autonómicas, inmunológicas, vasculares y metabólicas.
12. ¿Por qué no se apaga la señal de peligro?
Esta es probablemente la pregunta más importante.
Si la amenaza inicial desapareció, ¿por qué no vuelve el organismo a la normalidad?
No existe todavía una respuesta definitiva.
Entre las posibilidades investigadas en Covid Persistente y EM/SFC se encuentran:
- Persistencia de antígenos o reservorios virales;
- Reactivaciones de herpesvirus;
- Autoanticuerpos;
- Complejos inmunes;
- Inflamación persistente;
- Alteraciones del endotelio y la microcirculación;
- Disfunción autonómica;
- Estrés oxidativo;
- Alteraciones del metabolismo energético;
- Alteraciones del microbioma;
- Señalización inmunitaria anómala.
Es posible además que estos mecanismos no sean independientes.
Por ejemplo:
infección → activación inmunitaria → disfunción endotelial → alteraciones metabólicas → estrés mitocondrial → nuevas señales inmunológicas.
Una vez establecido el circuito, eliminar únicamente el desencadenante inicial podría no ser suficiente para recuperar inmediatamente la homeostasis.
Esta posibilidad es precisamente una de las fortalezas conceptuales del modelo de Naviaux.
13. ¿Puede revertirse la Respuesta de Peligro Celular?
En teoría, la CDR forma parte de una respuesta fisiológica reversible.
Sin embargo, actualmente no existe un tratamiento clínicamente demostrado capaz de «apagar la CDR» en pacientes con EM/SFC o Covid Persistente.
Este punto es importante porque pueden encontrarse numerosos suplementos, dietas o protocolos presentados como tratamientos de la Respuesta de Peligro Celular.
La evidencia disponible no permite establecer un protocolo terapéutico específico.
Se investigan estrategias dirigidas a diferentes mecanismos potencialmente implicados:
- Inflamación.
- Estrés oxidativo.
- Metabolismo energético.
- Función mitocondrial.
- Inmunidad.
- Microcirculación.
- Disautonomía.
- Persistencia viral.
- Señalización purinérgica.
Pero que una intervención actúe sobre uno de estos mecanismos no significa que haya demostrado revertir la CDR.
Por el momento, el modelo es mucho más sólido como marco para formular hipótesis que como guía terapéutica establecida.
14. La señalización purinérgica como posible objetivo terapéutico
Naviaux ha prestado especial atención a la señalización purinérgica.
Si ATP y otros nucleótidos extracelulares contribuyen a mantener señales de peligro, bloquear determinados receptores purinérgicos podría teóricamente modificar esta respuesta.
Esta idea ha llevado a investigar experimentalmente compuestos con actividad antipurinérgica.
Uno de los más conocidos es la suramina, un medicamento antiguo capaz de bloquear diferentes componentes de la señalización purinérgica.
Naviaux la ha estudiado experimentalmente en otros contextos, pero esto no significa que la suramina sea actualmente un tratamiento demostrado para EM/SFC o Covid Persistente.
La señalización purinérgica continúa siendo principalmente una línea de investigación.
15. ¿Qué evidencia apoya realmente el modelo Naviaux?
Conviene separar tres niveles.
Evidencia relativamente sólida
Sabemos que en EM/SFC y Covid Persistente existen, al menos en determinados subgrupos:
- Alteraciones metabólicas.
- Alteraciones de la bioenergética.
- Anomalías mitocondriales.
- Alteraciones inmunológicas.
- Disfunción endotelial.
- Cambios inducidos por el esfuerzo.
- Alteraciones de diferentes sistemas de señalización celular.
Evidencia compatible con la CDR
Diversos experimentos muestran que señales inmunitarias, virales o circulantes pueden modificar la estructura y funcionamiento de las mitocondrias.
Los resultados recientes con IgG de pacientes con EM/SFC son especialmente interesantes porque muestran que componentes presentes en la sangre pueden inducir cambios mitocondriales y metabólicos en células endoteliales.
Lo que todavía no sabemos
No se ha demostrado que exista una única CDR persistente responsable de todos los síntomas.
Tampoco sabemos:
- Qué inicia exactamente el proceso en cada paciente.
- Si todos los pacientes comparten el mismo mecanismo.
- Qué biomarcador permitiría medir clínicamente la CDR.
- Qué señales mantienen el proceso.
- Cómo conseguir que vuelva a apagarse.
- Si la CDR es causa de la enfermedad, consecuencia de otros mecanismos o ambas cosas.
La EM/SFC y el Covid Persistente probablemente incluyen diferentes subgrupos biológicos, por lo que es poco probable que una única explicación abarque todos los casos.
16. Un cambio importante de perspectiva
Quizá la aportación más interesante del modelo de Naviaux sea conceptual.
Durante décadas, muchos modelos de enfermedad se han basado en buscar qué estructura está dañada.
La CDR plantea una pregunta diferente:
¿y si determinadas células todavía están ejecutando un programa biológico que originalmente era apropiado, pero que ya no lo es para la situación actual?
La célula no necesariamente habría perdido por completo la capacidad de producir energía.
Podría haber cambiado:
- Cómo utiliza la energía;
- Qué moléculas produce;
- Cómo se comunica;
- Cómo organiza sus mitocondrias;
- Cómo responde a las células vecinas.
Inicialmente esto sería protector.
Pero una respuesta diseñada para ser transitoria puede convertirse en problemática si permanece activa durante meses o años.
17. Conclusión
La Respuesta de Peligro Celular de Naviaux ofrece uno de los marcos más interesantes para interpretar algunas de las alteraciones observadas en Covid Persistente y EM/SFC.
Permite conectar, de forma hipotética:
infección o estrés inicial → respuesta inmunitaria → señales de peligro → reprogramación metabólica → cambios mitocondriales → alteraciones energéticas → dificultad para completar la recuperación.
Las investigaciones realizadas desde el estudio metabolómico de Naviaux han aportado nuevas piezas compatibles con algunas partes de este modelo.
Especialmente interesantes son los estudios que muestran que factores circulantes, reactivaciones virales e incluso las IgG de pacientes con EM/SFC pueden modificar la estructura y el metabolismo mitocondrial de otras células.
Sin embargo, todavía falta demostrar que la CDR sea el mecanismo central que mantiene estas enfermedades.
Por ello, quizá la interpretación más adecuada actualmente no sea afirmar que «las células están atrapadas en modo supervivencia», sino plantearlo como una posibilidad:
en algunos pacientes, determinadas células podrían permanecer en un estado metabólico defensivo mucho después de que desapareciera la amenaza que originalmente lo activó.
Comprender qué mantiene esa señal y, sobre todo, cómo conseguir que el organismo complete correctamente el proceso de recuperación constituye una de las preguntas más interesantes de la investigación actual en enfermedades postinfecciosas.
18. Bibliografía
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Nota editorial
La Respuesta de Peligro Celular constituye un modelo fisiopatológico en investigación y no una explicación definitivamente demostrada del Covid Persistente o la EM/SFC.
Estas enfermedades probablemente incluyen diferentes subgrupos y mecanismos que pueden coexistir, como alteraciones inmunológicas, metabólicas, autonómicas, vasculares, endoteliales y mitocondriales.
Las intervenciones mencionadas en la literatura sobre CDR no deben interpretarse como tratamientos establecidos para estas enfermedades.
Este contenido tiene carácter informativo y no sustituye la valoración médica individual.
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