La COVID persistente es una enfermedad compleja en la que probablemente intervienen múltiples mecanismos biológicos. Entre los más estudiados se encuentran la persistencia viral, la disfunción inmunitaria, las alteraciones mitocondriales, la formación de microcoágulos y el daño endotelial.
En los últimos años, numerosos estudios han señalado que el endotelio, la fina capa de células que recubre el interior de todos los vasos sanguíneos, puede permanecer alterado mucho tiempo después de la infección por SARS-CoV-2. Esta alteración podría contribuir a reducir el flujo sanguíneo hacia órganos como el cerebro o los músculos y explicar síntomas tan frecuentes como la fatiga, la intolerancia al esfuerzo, la niebla mental o la disautonomía.
Uno de los primeros trabajos que aportó evidencia clínica de esta hipótesis fue el publicado por Haffke et al. en 2022, que demostró que una parte de los pacientes con COVID persistente presentaba una alteración objetiva de la función endotelial.
1. ¿Qué es el endotelio y por qué es tan importante?
El endotelio está formado por millones de células que recubren el interior de arterias, venas y capilares. Durante mucho tiempo se pensó que era una simple barrera física, pero hoy sabemos que constituye un auténtico órgano con funciones esenciales para el organismo.
Entre sus principales funciones destacan:
- Regular la vasodilatación y la vasoconstricción.
- Mantener un flujo sanguíneo adecuado.
- Controlar la coagulación.
- Modular la respuesta inflamatoria.
- Favorecer el intercambio de oxígeno y nutrientes.
- Mantener la integridad de la microcirculación.
Cuando estas células dejan de funcionar correctamente aparece la denominada disfunción endotelial, caracterizada por un desequilibrio entre sustancias vasodilatadoras, como el óxido nítrico, y sustancias vasoconstrictoras, como la endotelina-1 (ET-1).
Como consecuencia pueden producirse:
- Vasoconstricción mantenida.
- Hipoperfusión de distintos tejidos.
- Activación plaquetaria.
- Inflamación vascular.
- Mayor tendencia a la formación de microtrombos.
Todos estos mecanismos se han relacionado con la fisiopatología de la COVID persistente.
2. El estudio de Haffke et al. (2022)
El objetivo de los investigadores fue determinar si los pacientes con COVID persistente presentaban una alteración objetiva de la función del endotelio y si esta se asociaba con cambios en biomarcadores vasculares.
Para ello reclutaron:
- 30 pacientes con COVID persistente.
- De ellos, 14 cumplían criterios diagnósticos de EM/SFC.
- 15 controles sanos de características similares.
Además de analizar distintos biomarcadores relacionados con el endotelio, utilizaron una técnica denominada Reactive Hyperemia Peripheral Arterial Tonometry (RH-PAT) mediante el dispositivo EndoPAT.
3. ¿Qué es el EndoPAT?
El EndoPAT permite estudiar de forma no invasiva la capacidad de los pequeños vasos sanguíneos para responder a un aumento transitorio del flujo.
La prueba consiste en colocar unos sensores en ambos dedos índices mientras se infla un manguito de presión arterial en uno de los brazos durante unos minutos. Tras liberar el manguito se mide la respuesta vascular producida por el incremento del flujo sanguíneo.
El resultado se expresa mediante el Reactive Hyperemia Index (RHI).
Un RHI bajo indica una peor función del endotelio y una menor capacidad de vasodilatación.
Esta técnica ya se había utilizado previamente en enfermedades cardiovasculares, diabetes e hipertensión, pero hasta entonces apenas se había aplicado en pacientes con COVID persistente.
4. Principales hallazgos
El resultado más importante del estudio fue que una parte de los pacientes presentaba una disfunción endotelial objetiva.
Los autores observaron que:
- 5 de los 14 pacientes con EM/SFC post-COVID tenían un RHI patológico.
- 5 de los 16 pacientes con COVID persistente sin EM/SFC también mostraban alteraciones.
- Ninguno de los controles sanos presentó una función endotelial anormal.
Estos resultados indican que la alteración del endotelio no está presente en todos los pacientes, pero sí constituye un hallazgo objetivo en un subgrupo importante.
Además, refuerzan la idea de que la COVID persistente probablemente engloba distintos subtipos biológicos y que no todos los pacientes comparten exactamente los mismos mecanismos fisiopatológicos.
5. Biomarcadores alterados
Además de evaluar la función del endotelio mediante EndoPAT, los investigadores analizaron varios biomarcadores relacionados con la salud vascular. Aunque el número de pacientes era reducido, los resultados sugieren que la alteración funcional del endotelio se acompaña de cambios en moléculas implicadas en la regulación del flujo sanguíneo y la inflamación.
Endotelina-1 (ET-1)
Uno de los hallazgos más relevantes fue el aumento de la endotelina-1 (ET-1), uno de los vasoconstrictores más potentes producidos por las células endoteliales.
En condiciones normales, la ET-1 ayuda a regular el tono de los vasos sanguíneos. Sin embargo, cuando sus niveles permanecen elevados puede favorecer:
- Vasoconstricción mantenida.
- Disminución del flujo sanguíneo capilar.
- Reducción del aporte de oxígeno y nutrientes.
- Mayor carga de trabajo para el sistema cardiovascular.
Este hallazgo resulta especialmente interesante porque numerosos estudios posteriores han descrito hipoperfusión cerebral, alteraciones del flujo muscular y síntomas compatibles con una reducción del aporte sanguíneo en pacientes con COVID persistente y EM/SFC.
Interleucina-8 (IL-8)
Los investigadores también detectaron niveles elevados de IL-8, una citocina que participa en la activación del endotelio y en el reclutamiento de neutrófilos.
La IL-8 se considera un marcador de inflamación vascular y ha aparecido elevada en diversos estudios sobre COVID persistente. Su persistencia podría indicar que el endotelio permanece en un estado de activación incluso meses después de la infección.
Angiopoyetina-2 (Ang-2)
La Ang-2 es una proteína implicada en la estabilidad y remodelación de los vasos sanguíneos.
Los autores observaron diferencias en sus niveles entre los distintos grupos de pacientes, lo que sugiere que la afectación vascular podría no ser uniforme y que existen diferentes perfiles biológicos dentro de la COVID persistente.
Endocan, ACE y ACE2
El estudio también analizó otros marcadores relacionados con la función endotelial, como endocan, ACE y ACE2.
Aunque las diferencias observadas fueron más discretas, su análisis resulta de interés porque el sistema renina-angiotensina desempeña un papel fundamental en la regulación del tono vascular y es uno de los principales sistemas alterados durante la infección por SARS-CoV-2.
6. ¿Qué implican estos resultados?
El principal valor del trabajo de Haffke no reside únicamente en haber encontrado alteraciones de determinados biomarcadores, sino en demostrar que la función del endotelio puede medirse de forma objetiva en pacientes con COVID persistente.
Esto supone un paso importante porque durante mucho tiempo la mayoría de las evidencias sobre daño vascular procedían únicamente de análisis sanguíneos.
Además, el estudio apoya la idea de que la COVID persistente no responde a un único mecanismo fisiopatológico.
Es probable que existan diferentes subgrupos de pacientes en los que predominen mecanismos distintos, entre ellos:
- Disfunción endotelial.
- Hipoperfusión.
- Persistencia viral.
- Alteraciones inmunológicas.
- Autoanticuerpos.
- Disfunción mitocondrial.
- Microcoágulos.
- Disautonomía.
En muchos pacientes, varios de estos mecanismos probablemente coexistan y se potencien entre sí.
7. Esquema fisiopatológico propuesto
Posible secuencia desde el daño endotelial hasta la aparición de fatiga y PEM
Daño endotelial
(Inflamación, persistencia viral, estrés oxidativo, microcoágulos, autoanticuerpos o necroptosis)
⬇️ Aumento de endotelina-1 (ET-1)
⬇️ Vasoconstricción mantenida
⬇️Hipoperfusión cerebral y muscular
⬇️Menor aporte de oxígeno y nutrientes
⬇️Fatiga persistente, intolerancia al esfuerzo (PEM), niebla mental y disautonomía
Aunque esta secuencia representa un modelo simplificado, integra algunos de los principales mecanismos propuestos en la literatura científica. Es importante señalar que probablemente no explique todos los casos de COVID persistente, sino únicamente un subgrupo de pacientes en los que predomina la afectación vascular.
8. Otros estudios que refuerzan la hipótesis de la disfunción endotelial
El trabajo de Haffke et al. fue uno de los primeros en demostrar de forma objetiva que una parte de los pacientes con COVID persistente presenta alteraciones funcionales del endotelio. Desde entonces, numerosos estudios han reforzado esta hipótesis desde diferentes perspectivas.
Küchler et al. (2023)
Uno de los trabajos más relevantes fue el publicado por Küchler y colaboradores en 2023. Los autores observaron que la disfunción endotelial persistía varios meses después de la infección y que los pacientes con peor función vascular presentaban una mayor gravedad clínica y un perfil inflamatorio más intenso.
Este estudio reforzó la idea de que el daño endotelial no es únicamente una consecuencia transitoria de la infección aguda, sino que puede mantenerse durante largos periodos y contribuir directamente a los síntomas.
Fogarty et al. (2021)
Fogarty y colaboradores describieron la persistencia de un estado de activación endotelial y alteraciones de la coagulación meses después de la infección.
Entre los principales hallazgos destacaban niveles elevados del factor de von Willebrand (vWF) y del factor VIII, dos marcadores que reflejan activación o lesión del endotelio.
Estos resultados apoyan la existencia de un estado protrombótico persistente en algunos pacientes.
Pretorius et al. (2021-2022)
El grupo de Pretorius identificó la presencia de microcoágulos ricos en fibrina amiloide resistentes a la fibrinólisis en pacientes con COVID persistente.
Además, describieron que estos microcoágulos podían contener proteínas inflamatorias atrapadas en su interior, lo que potencialmente dificultaría la perfusión de los capilares y el aporte de oxígeno a los tejidos.
Aunque la metodología utilizada ha generado cierto debate científico y todavía no forma parte de la práctica clínica habitual, estos trabajos impulsaron enormemente la investigación sobre la microcirculación en la COVID persistente.
Schlick, Hohberger et al. (2022)
Utilizando técnicas de imagen de la microcirculación retiniana, los investigadores observaron una reducción de la perfusión en pacientes con síndrome post-COVID, especialmente en aquellos con fatiga persistente.
La retina constituye una excelente ventana para estudiar directamente la microcirculación humana, por lo que estos resultados aportan una evidencia independiente de alteraciones vasculares persistentes.
Nature (2025)
Uno de los avances más importantes llegó con el estudio publicado en Nature en 2025.
Los investigadores demostraron que las células endoteliales que sufren necroptosis pueden desprenderse parcialmente y permanecer adheridas al interior de los capilares, formando pequeñas obstrucciones que dificultan el paso de los eritrocitos.
Este mecanismo ofrece una explicación muy interesante de cómo puede mantenerse una reducción de la perfusión incluso sin necesidad de grandes trombos y complementa las hipótesis previas sobre microcoágulos y disfunción endotelial.
9. ¿Qué implicaciones terapéuticas tiene este estudio?
Si en un subgrupo de pacientes con COVID persistente existe disfunción endotelial, vasoconstricción e hipoperfusión, una línea lógica de investigación sería estudiar tratamientos dirigidos a mejorar la función vascular y la microcirculación.
Actualmente no existe ningún tratamiento aprobado específicamente para revertir la disfunción endotelial en COVID persistente, pero sí hay varias estrategias que se están investigando o utilizando de forma experimental en algunos contextos.
Entre ellas destacan:
- Fármacos endoteliales o vasculares, como sulodexida o pentoxifilina.
- Estrategias antiinflamatorias, dirigidas a reducir la activación persistente del endotelio.
- Tratamientos antitrombóticos o fibrinolíticos, en pacientes seleccionados y siempre con supervisión médica.
- Fármacos que modulan la vasodilatación, como inhibidores de PDE5 en determinados perfiles.
- Estrategias para restaurar el glucocálix endotelial, una capa protectora clave de los vasos sanguíneos.
- Control de disautonomía e hipovolemia, ya que la reducción del volumen circulante puede agravar la hipoperfusión.
En este sentido, el estudio de Haffke et al. no propone un tratamiento concreto, pero sí ayuda a justificar por qué el endotelio podría ser una diana terapéutica relevante en un subgrupo de pacientes.
La idea no sería tratar a todos los pacientes con COVID persistente de la misma forma, sino identificar mejor qué personas presentan un perfil predominantemente vascular. En ellas tendría sentido investigar marcadores como:
- RHI mediante EndoPAT.
- Endotelina-1.
- vWF.
- Factor VIII.
- Ang-2.
- IL-8.
- Marcadores de coagulación.
- Pruebas de perfusión cerebral o microcirculación.
Este enfoque permitiría avanzar hacia una medicina más personalizada, en la que el tratamiento se dirija al mecanismo predominante en cada paciente.
Por ahora, cualquier intervención dirigida a la coagulación, la vasodilatación o la microcirculación debe considerarse experimental y valorarse siempre de forma individualizada por un médico, especialmente por el riesgo de efectos adversos como hipotensión, sangrado o interacciones farmacológicas.
10. Una visión cada vez más integrada
Aunque estos estudios utilizan metodologías diferentes, todos apuntan hacia una conclusión similar: en un subgrupo de pacientes con COVID persistente existe una alteración mantenida de la función vascular y de la microcirculación.
La combinación de:
- Activación endotelial.
- Vasoconstricción.
- Alteraciones de la coagulación.
- Microcoágulos.
- Obstrucción capilar.
- Hipoperfusión tisular.
podría contribuir a explicar síntomas como:
- Fatiga persistente.
- Malestar post-esfuerzo (PEM).
- Niebla mental.
- Intolerancia ortostática.
- Disautonomía.
- Disnea de esfuerzo.
Probablemente ninguno de estos mecanismos explique por sí solo toda la enfermedad. Sin embargo, considerados en conjunto, apoyan un modelo en el que la alteración vascular constituye una pieza importante del complejo rompecabezas fisiopatológico de la COVID persistente.
11. Conclusiones
El estudio de Haffke et al. (2022) representa una de las primeras demostraciones clínicas de que la disfunción endotelial puede persistir meses después de la infección por SARS-CoV-2 y medirse mediante una prueba funcional como el EndoPAT.
Aunque la alteración no aparece en todos los pacientes, sus resultados sugieren que existe un subgrupo con una afectación vascular objetivable, caracterizada por una menor capacidad de vasodilatación y cambios en biomarcadores relacionados con la función endotelial.
Los estudios publicados posteriormente por Küchler, Fogarty, Pretorius, Hohberger y otros grupos de investigación han reforzado esta hipótesis utilizando metodologías diferentes, desde biomarcadores sanguíneos hasta estudios de la microcirculación o modelos experimentales.
En conjunto, la evidencia disponible respalda que el endotelio y la microcirculación desempeñan un papel relevante en la fisiopatología de la COVID persistente, aunque probablemente interactúan con otros mecanismos como la persistencia viral, la disfunción inmunitaria, las alteraciones mitocondriales y la disautonomía.
Comprender cómo se relacionan todos estos procesos será fundamental para identificar los distintos subgrupos de pacientes y desarrollar tratamientos dirigidos a los mecanismos predominantes en cada caso.
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