La investigación en Encefalomielitis Miálgica / Síndrome de Fatiga Crónica (EM/SFC) lleva años explorando si, al menos en una parte de los pacientes, existe un componente inmunológico o autoinmune clínicamente relevante. En ese contexto, el grupo noruego de Øystein Fluge y Olav Mella publicó en 2025 el primer estudio piloto que evaluó daratumumab en personas con EM/SFC moderado-severo.
Se trató de un estudio pequeño, abierto y sin grupo placebo, por lo que no permite demostrar eficacia. Aun así, sus resultados llamaron la atención porque el tratamiento fue bien tolerado y seis de los diez pacientes incluidos presentaron mejoría clínica, en paralelo a una reducción transitoria de IgG sérica.
Los autores interpretan estos hallazgos como una señal preliminar compatible con un posible papel de las células plasmáticas de larga vida y de los autoanticuerpos funcionales en un subgrupo de pacientes, aunque insisten en que no pueden extraerse conclusiones firmes hasta que existan ensayos aleatorizados y controlados.
1. Por qué este estudio generó interés
Daratumumab no surgió de la nada dentro del campo de la EM/SFC. Su evaluación se entiende mucho mejor si se coloca dentro de la línea de investigación previa del mismo grupo. Fluge y Mella ya habían investigado rituximab, un anticuerpo anti-CD20 que elimina linfocitos B, después de observar en trabajos iniciales respuestas clínicas llamativas en algunos pacientes. Sin embargo, el ensayo fase III, aleatorizado y controlado con placebo, no mostró beneficio clínico significativo con la depleción de células B mediante rituximab.
Ese resultado obligó a reformular la hipótesis: quizá el problema no estaba tanto en los linfocitos B CD20+ como en etapas más avanzadas del linaje B, especialmente en plasmablastos o células plasmáticas productoras de anticuerpos, que escapan en gran medida al efecto de rituximab.
Esta transición conceptual es importante. Si parte de la sintomatología de la EM/SFC dependiera de autoanticuerpos funcionales persistentes, eliminar solo las células B podría ser insuficiente, mientras que una estrategia dirigida al compartimento plasmático tendría más sentido biológico. Además, varios trabajos del grupo de Scheibenbogen y otros autores han descrito en subgrupos de pacientes niveles elevados de autoanticuerpos frente a receptores adrenérgicos y muscarínicos, lo que ha reforzado el interés por terapias que reduzcan directa o indirectamente esa carga de anticuerpos.
2. Qué es daratumumab y por qué podía resultar atractivo en EM/SFC
Daratumumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra CD38, una proteína muy expresada en células plasmáticas, plasmablastos y otras poblaciones inmunes activadas. Su uso principal está en hematología, sobre todo en mieloma múltiple, donde actúa favoreciendo la eliminación de células CD38+ por varios mecanismos, entre ellos la citotoxicidad dependiente de complemento, la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y otros efectos inmunomoduladores.
Trasladado al campo de la EM/SFC, el interés no era oncológico sino mecanístico. La hipótesis era que una parte de los pacientes podría mantener síntomas por una alteración humoral persistente, ya fuera mediante autoanticuerpos funcionales, inmunocomplejos o algún patrón de activación inmune sostenida dependiente de células plasmáticas de larga vida.
El hecho de que daratumumab pueda actuar más allá de los linfocitos B CD20+ lo convertía en un candidato lógico para probar una hipótesis que el fracaso de rituximab no había cerrado por completo, sino más bien refinado. Esa es una de las razones por las que este estudio fue seguido con tanto interés en el ámbito biomédico de la enfermedad.
3. Cómo se diseñó el estudio piloto
El estudio se registró en Europa como un ensayo piloto cuyo objetivo principal era evaluar la factibilidad y seguridad de daratumumab subcutáneo en pacientes con EM/SFC moderado-severo. El registro público especifica que también se recogerían datos de eficacia, pero deja claro que el foco primario era exploratorio. En la práctica, se trató de un estudio abierto, no aleatorizado y sin grupo control, realizado en un único centro. El artículo publicado informa resultados en diez pacientes.
Este diseño tiene ventajas y limitaciones muy claras. Como primer paso, permite saber si el tratamiento puede administrarse en este contexto clínico y si aparecen señales de beneficio que justifiquen avanzar a una fase posterior. Pero, al mismo tiempo, no permite distinguir con seguridad entre una mejoría relacionada con el fármaco y otros factores, como fluctuaciones espontáneas, regresión a la media, sesgo de expectativa o efecto placebo.
Esa cautela es esencial al interpretar los resultados. Un estudio piloto puede ser muy útil para abrir una línea de trabajo, pero no para cerrar el debate sobre eficacia.
4. Qué resultados obtuvo el estudio
El hallazgo principal fue doble. Por un lado, el tratamiento subcutáneo con daratumumab fue, en términos generales, bien tolerado en esta pequeña cohorte. Por otro, seis de los diez pacientes presentaron mejoría clínica, acompañada de una reducción transitoria de los niveles séricos de IgG.
Los autores señalan precisamente esa asociación entre mejoría clínica y descenso temporal de IgG como un elemento compatible con la hipótesis de que las células plasmáticas de larga vida y los autoanticuerpos funcionales puedan desempeñar un papel fisiopatológico en algunos casos.
Otro aspecto interesante es que la respuesta no fue uniforme. No todos los pacientes mejoraron, y entre quienes lo hicieron la magnitud y el tiempo de aparición de la respuesta no fueron idénticos. Eso encaja con una idea cada vez más aceptada en EM/SFC: probablemente no estemos ante una enfermedad biológicamente homogénea, sino ante un síndrome con subgrupos parcialmente distintos.
Si eso es correcto, tiene sentido que una terapia dirigida a un mecanismo concreto solo beneficie a una fracción de pacientes y no al conjunto. Esta es una inferencia razonable a partir de los datos del piloto, aunque el propio estudio no puede definir todavía esos subtipos.
5. Qué significan realmente estos resultados
La lectura correcta del estudio es prometedora, pero prudente. El trabajo no demuestra que daratumumab sea eficaz en EM/SFC, y los autores son explícitos en ese punto. Lo que sí demuestra es que existe una señal clínica suficiente como para justificar seguir investigando.
También sugiere que, al menos en algunos pacientes, podría haber una diana biológica relacionada con células plasmáticas y producción de anticuerpos que no estaba siendo alcanzada por rituximab.
Eso no significa, sin embargo, que la hipótesis autoinmune quede confirmada. Tampoco significa que el beneficio observado se deba necesariamente a la eliminación de autoanticuerpos concretos. Para dar ese salto harían falta biomarcadores más robustos, análisis inmunológicos más finos y, sobre todo, estudios controlados frente a placebo.
Aun así, el trabajo sí cambia algo importante: desplaza el foco de la mera depleción de linfocitos B hacia el compartimento plasmático como posible pieza relevante en un subgrupo de la EM/SFC.
6. Limitaciones del estudio
Las limitaciones son importantes y deben quedar muy claras. La muestra fue muy pequeña. El estudio no tuvo grupo control. Fue abierto, de modo que tanto pacientes como investigadores sabían qué tratamiento se estaba administrando. Además, no se identificaron biomarcadores predictivos que permitan saber de antemano quién podría responder mejor.
Todo eso reduce mucho la capacidad de generalizar resultados y aumenta el riesgo de sobreinterpretarlos. En una enfermedad heterogénea como la EM/SFC, una respuesta observada en unos pocos pacientes puede reflejar un subgrupo real, pero también puede verse influida por factores metodológicos.
Otra limitación es que la mejoría clínica en EM/SFC es compleja de medir, porque incluye síntomas variables, fluctuación espontánea y componentes funcionales difíciles de resumir en una única escala. En enfermedades heterogéneas y con muestras pequeñas, incluso respuestas genuinas pueden quedar mezcladas con ruido clínico.
Por eso el paso a un ensayo aleatorizado y controlado no es un mero formalismo, sino una necesidad metodológica real.
7. Qué viene después: el ensayo aleatorizado
Tras este piloto, se registró en Europa un ensayo posterior para evaluar daratumumab frente a placebo en pacientes con EM/SFC moderado-severo. Ese paso es exactamente el que se necesitaba.
Un ensayo aleatorizado permitirá saber si la señal observada en el piloto se mantiene cuando se controla el sesgo, y también servirá para delimitar mejor el perfil de seguridad y explorar si existen características clínicas o inmunológicas asociadas a respuesta.
Si ese estudio confirmara beneficio, el campo avanzaría bastante, no solo por una posible opción terapéutica, sino por lo que implicaría a nivel fisiopatológico. Confirmaría que en una parte de los pacientes existe un mecanismo tratable vinculado al compartimento plasmático. Si, en cambio, el estudio no confirmara el beneficio, eso también sería informativo y ayudaría a cerrar una hipótesis o a restringirla aún más a subgrupos muy concretos.
8. Apartado comparativo: rituximab frente a daratumumab frente a inmunoadsorción
Comparar estas tres estrategias ayuda mucho a entender por qué daratumumab ha despertado interés.
8.1. Rituximab
Rituximab depleta linfocitos B CD20+, pero apenas afecta a las células plasmáticas maduras. En EM/SFC generó una gran expectativa por los primeros estudios y series iniciales del grupo noruego, pero el ensayo fase III posterior fue negativo.
Eso debilitó la idea de que la simple depleción de células B fuera suficiente como estrategia general en la enfermedad. Aun así, el fracaso de rituximab no descarta que existan mecanismos humorales en subgrupos concretos; solo indica que actuar sobre CD20 no fue suficiente para producir un beneficio clínico reproducible en el conjunto de pacientes estudiados.
8.2. Daratumumab
Daratumumab actúa más abajo en la cascada, sobre CD38, alcanzando células plasmáticas y plasmablastos. En teoría, eso le permite interferir mejor con una producción persistente de anticuerpos patológicos.
En el piloto de 2025 mostró una señal que rituximab no había logrado consolidar en un ensayo grande, lo que ha reavivado la hipótesis de que el problema, si existe, puede residir más en la fase efectora humoral que en la mera presencia de linfocitos B.
Sin embargo, daratumumab es también una intervención más profunda inmunológicamente y con riesgos potenciales mayores, por lo que su evaluación debe hacerse con mucha cautela.
8.3. Inmunoadsorción
La inmunoadsorción no elimina células productoras de anticuerpos, sino que extrae anticuerpos circulantes del plasma. Eso la convierte en una estrategia diferente: en lugar de actuar sobre la fábrica, actúa sobre el producto ya circulante.
En EM/SFC se ha estudiado especialmente en pacientes con sospecha de autoanticuerpos funcionales frente a receptores adrenérgicos y muscarínicos, y algunos trabajos de Scheibenbogen y colaboradores mostraron mejorías clínicas y reducción de esos autoanticuerpos en determinados pacientes.
Sin embargo, sus efectos pueden ser temporales si la producción de anticuerpos persiste, y por eso conceptualmente puede verse como una estrategia más rápida, pero menos estable si no se modifica el origen del problema.
8.4. Qué sugiere esta comparación
Visto en conjunto, las tres estrategias apuntan a una misma gran pregunta: si en un subgrupo de EM/SFC existe una fisiopatología mediada por anticuerpos o por disfunción humoral.
Rituximab intentó actuar sobre el precursor. Daratumumab intenta actuar sobre la célula plasmática productora. La inmunoadsorción intenta retirar el anticuerpo ya circulante.
El hecho de que la señal preliminar más interesante reciente haya aparecido con daratumumab no prueba todavía que esa hipótesis sea correcta, pero sí la hace más específica y, quizá, más sofisticada que hace unos años.
9. Conclusión
El estudio piloto de daratumumab en EM/SFC es una de las observaciones terapéuticas más interesantes publicadas recientemente en este campo. No porque haya demostrado ya una nueva terapia válida, sino porque aporta una señal clínica coherente con una hipótesis biológica concreta: que las células plasmáticas de larga vida y la inmunidad humoral patológica puedan desempeñar un papel relevante en una parte de los pacientes.
El tratamiento fue bien tolerado en esta cohorte pequeña y seis de diez pacientes mejoraron, pero el diseño del estudio impide sacar conclusiones definitivas. La verdadera prueba llegará con los ensayos aleatorizados frente a placebo. Hasta entonces, daratumumab debe entenderse como una línea de investigación prometedora, no como un tratamiento establecido.
10. Referencias y enlaces al estudio
- Artículo en PubMed: Plasma cell targeting with the anti-CD38 antibody daratumumab in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome—a clinical pilot study.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40703261/ - Texto completo del artículo en Frontiers in Medicine: versión íntegra del estudio publicado en 2025.
https://www.frontiersin.org/journals/medicine/articles/10.3389/fmed.2025.1607353/full - Versión en PubMed Central (PMC): acceso abierto al artículo completo en repositorio biomédico.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12283730/ - Registro europeo del estudio piloto: EudraCT 2022-000281-18. Incluye diseño, objetivos y datos básicos del ensayo.
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2022-000281-18/NO - Registro del ensayo aleatorizado posterior en CTIS: estudio frente a placebo para evaluar eficacia de daratumumab en EM/SFC moderado-severo.
https://euclinicaltrials.eu/ctis-public/view/2024-520094-13-00?lang=en - Corrección editorial del artículo: corrección publicada posteriormente por Frontiers.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40901516/ - Ensayo fase III de rituximab en EM/SFC: estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que no mostró beneficio clínico significativo.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30934066/ - Primer estudio relevante con rituximab en EM/SFC: ensayo piloto que contribuyó a abrir esta línea de investigación.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22039471/ - Autoanticuerpos frente a receptores betaadrenérgicos y muscarínicos en EM/SFC: estudio frecuentemente citado en la hipótesis autoinmune.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26399744/ - Inmunoadsorción para retirar autoanticuerpos en EM/SFC: estudio de prueba de concepto.
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0193672 - Inmunoadsorción repetida en pacientes con EM/SFC post-COVID: trabajo observacional posterior y discusión de la duración del beneficio.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37835071/
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