Una revisión publicada en Communications Medicine —revista del grupo Nature— resume el estado actual del conocimiento sobre los mecanismos biológicos implicados en el Covid Persistente. El artículo, firmado por Faghy et al. y publicado en abril de 2026, no presenta datos nuevos de una cohorte concreta, sino que integra la evidencia disponible sobre las principales hipótesis fisiopatológicas de la enfermedad.
La idea central es clara: el Covid Persistente no parece ser una única enfermedad con una única causa, sino un síndrome multisistémico y heterogéneo, probablemente formado por distintos subgrupos de pacientes. En algunos casos puede predominar la persistencia viral; en otros, la reactivación de virus latentes, la disfunción inmune, los autoanticuerpos, la disautonomía, el daño endotelial, la hiperactivación plaquetaria, los microcoágulos, la alteración mitocondrial o el deterioro post-esfuerzo.
Lo más probable es que varios de estos mecanismos se solapen y se retroalimenten entre sí, generando cuadros clínicos complejos, fluctuantes y difíciles de explicar mediante una única prueba diagnóstica.
1. Una enfermedad multisistémica, no solo una recuperación lenta
El Covid Persistente puede aparecer tras infecciones graves, leves o incluso inicialmente poco sintomáticas. Se caracteriza por síntomas persistentes, fluctuantes o recurrentes que pueden afectar a múltiples órganos y sistemas. Entre los síntomas más frecuentes se encuentran la fatiga, la niebla mental, la disnea, la intolerancia al esfuerzo, el dolor torácico, las palpitaciones, los síntomas digestivos, las alteraciones del sueño, el dolor muscular, los síntomas neurológicos y el empeoramiento tras el esfuerzo.
La revisión destaca que se han descrito más de 200 síntomas asociados al Covid Persistente y que existe un solapamiento importante con la Encefalomielitis Miálgica/Síndrome de Fatiga Crónica, especialmente en los pacientes que presentan PEM, es decir, deterioro post-esfuerzo.
Este punto es importante porque desplaza la interpretación del Covid Persistente como una simple “convalecencia prolongada”. En muchos pacientes, los síntomas no siguen una recuperación lineal, sino que fluctúan, empeoran con el esfuerzo físico, cognitivo u ortostático, y se acompañan de señales objetivas de alteración inmunológica, vascular, autonómica o metabólica.
2. Disfunción inmune: inflamación persistente y agotamiento inmunológico
Uno de los ejes centrales de la revisión es la disfunción inmune. Los autores recogen estudios que muestran alteraciones en citocinas, células T, monocitos, interferones, complemento y vías inflamatorias. Sin embargo, también señalan que los resultados no siempre son idénticos entre cohortes, lo que sugiere que no todos los pacientes tienen el mismo perfil inmunológico.
Un estudio reciente publicado en Nature Immunology refuerza esta hipótesis. Aid et al. encontraron que el Covid Persistente se asociaba a inflamación crónica, agotamiento de células T, disfunción metabólica y activación de vías como JAK-STAT e IL-6. Los autores analizaron datos inmunológicos, virológicos, transcriptómicos y proteómicos, y observaron que algunos pacientes mantenían una activación inmune más de 180 días después de la infección inicial.
Esto es relevante porque apoya la idea de que, en un subgrupo de pacientes, el sistema inmune no vuelve completamente a su estado basal tras la infección. En lugar de resolverse, la respuesta inflamatoria puede quedar parcialmente activada, mal regulada o acompañada de signos de agotamiento inmunológico.
3. Persistencia viral: reservorios de SARS-CoV-2
Otra hipótesis importante es la persistencia viral. Según la revisión de Faghy et al., varios estudios han detectado ARN, proteínas o señales compatibles con persistencia de SARS-CoV-2 o de sus antígenos en distintos tejidos. Esto no significa que todos los pacientes tengan virus replicativo activo, pero sí que en algunos casos podrían persistir restos virales capaces de estimular al sistema inmune.
Proal et al., en The Lancet Infectious Diseases, revisaron precisamente esta hipótesis. Los autores concluyen que existe un cuerpo creciente de evidencia que sugiere que SARS-CoV-2 puede persistir durante meses o incluso años en un subgrupo de personas, y que estos reservorios podrían contribuir a los síntomas o secuelas del Covid Persistente.
Este modelo ayuda a explicar por qué algunos pacientes presentan síntomas prolongados, inflamación mantenida o recaídas tras esfuerzos, infecciones intercurrentes u otros factores de estrés fisiológico. Si persisten antígenos virales, el sistema inmune podría mantenerse en un estado de vigilancia o activación crónica.
4. Reactivación de virus latentes: EBV, HHV-6 y CMV
La revisión también incluye la reactivación de virus latentes como EBV, HHV-6 o CMV. Estos virus permanecen en el organismo tras la infección inicial y pueden reactivarse en contextos de estrés inmunológico, inflamación o inmunodisregulación.
La hipótesis no es que todos los pacientes con Covid Persistente tengan una reactivación herpesviral clínicamente relevante, sino que en algunos subgrupos esta reactivación podría contribuir a síntomas sistémicos, fatiga, alteraciones neurológicas, inflamación persistente o disfunción inmune.
Este eje es especialmente importante porque permite entender el Covid Persistente como una enfermedad postinfecciosa compleja: el problema no sería solo SARS-CoV-2, sino también el impacto que la infección puede tener sobre el equilibrio inmunitario frente a otros virus persistentes.
5. Complemento, plaquetas y tromboinflamación
Uno de los estudios más influyentes sobre Covid Persistente es el de Cervia-Hasler et al., publicado en Science en 2024. Este trabajo encontró una firma de desregulación del complemento, activación plaquetaria y tromboinflamación en pacientes con Covid Persistente activo.
El complemento es una parte del sistema inmune que ayuda a eliminar patógenos, pero cuando se activa de forma persistente puede contribuir a inflamación, daño celular, activación plaquetaria y alteraciones vasculares. Este estudio es relevante porque conecta inmunidad y coagulación: el Covid Persistente no sería solo una enfermedad inflamatoria, sino también una enfermedad con posible componente inmunotrombótico.
La revisión de Communications Medicine integra este eje dentro de un modelo más amplio, en el que la activación inmune, el endotelio, las plaquetas y la microcirculación pueden estar estrechamente relacionados.
6. Endotelio y microcirculación
El endotelio es la capa interna de los vasos sanguíneos. Tiene funciones esenciales: regula el tono vascular, la coagulación, la inflamación, la permeabilidad vascular y el intercambio de oxígeno y nutrientes. Si el endotelio se altera, pueden aparecer problemas de perfusión, vasoconstricción, inflamación vascular, activación plaquetaria y disfunción microcirculatoria.
La revisión de Faghy et al. destaca el daño endotelial como uno de los mecanismos plausibles del Covid Persistente. Este daño podría contribuir a síntomas como fatiga, disnea, niebla mental, intolerancia ortostática, dolor torácico o intolerancia al esfuerzo.
En este contexto, el Covid Persistente puede entenderse parcialmente como una enfermedad de la microcirculación: no siempre hay lesiones visibles en pruebas convencionales, pero sí puede haber alteraciones en el flujo sanguíneo, en la oxigenación tisular o en la regulación vascular.
7. Microcoágulos: una hipótesis prometedora, pero todavía no diagnóstica
La hipótesis de los microcoágulos ha ganado mucha atención en los últimos años. Varios estudios han descrito depósitos anómalos de fibrina/fibrinógeno, resistentes a la degradación, en pacientes con Covid Persistente. Estos microcoágulos podrían interferir con la microcirculación y con el transporte de oxígeno, contribuyendo a síntomas como fatiga, niebla mental, disnea o PEM.
La revisión de Communications Medicine recoge esta línea de investigación, pero mantiene una postura prudente: los microcoágulos son una hipótesis relevante y biológicamente plausible, pero todavía no constituyen una prueba diagnóstica estándar ni permiten explicar todos los casos de Covid Persistente.
Esto es importante para evitar dos extremos: negar su posible relevancia o convertirlos prematuramente en la única explicación de la enfermedad. Probablemente sean una pieza más dentro de un modelo inmunovascular más amplio.
8. Disautonomía, POTS e intolerancia ortostática
La disautonomía es otro eje central. Muchos pacientes con Covid Persistente presentan taquicardia, palpitaciones, mareo, intolerancia al estar de pie, empeoramiento con el calor, sensación de falta de aire, debilidad o fatiga intensa al permanecer en bipedestación.
La revisión señala que la intolerancia ortostática, el POTS y otras formas de disfunción autonómica son frecuentes en Covid Persistente. Los mecanismos posibles incluyen hipovolemia, alteración del tono vascular, pooling venoso, inflamación, autoanticuerpos, daño endotelial o afectación del nervio vago.
Este eje ayuda a explicar por qué algunos pacientes no solo “se cansan”, sino que empeoran al estar de pie, al ducharse, al caminar, al hablar mucho o al realizar actividades aparentemente leves.
9. Cerebro, niebla mental y neuroinflamación
El Covid Persistente puede afectar de forma importante al sistema nervioso. La niebla mental, los problemas de memoria, la dificultad de concentración, la lentitud cognitiva, la sensibilidad sensorial, las cefaleas o los trastornos del sueño son síntomas frecuentes.
La revisión plantea varios mecanismos posibles: inflamación sistémica, alteración de la barrera hematoencefálica, activación microglial, daño vascular, persistencia antigénica, autoanticuerpos, disautonomía y alteraciones metabólicas.
Esto no implica que todos los pacientes tengan infección cerebral activa ni lesión estructural visible. Más bien sugiere que la función cerebral puede verse alterada por mecanismos inflamatorios, vasculares, autonómicos o metabólicos, incluso cuando las pruebas de imagen convencionales son normales.
10. Pulmón, disnea y alteraciones de perfusión
La disnea persistente es uno de los síntomas más comunes del Covid Persistente. En algunos pacientes puede explicarse por daño pulmonar residual, fibrosis, inflamación de vías aéreas o alteración ventilatoria. Pero en otros, las pruebas convencionales pueden ser normales o casi normales, mientras persiste la sensación de falta de aire.
La revisión menciona la posibilidad de alteraciones de pequeño vaso pulmonar, disfunción endotelial, desajuste ventilación/perfusión, disautonomía o alteraciones hemodinámicas. También señala que técnicas avanzadas, como el angio-TC de doble energía, pueden detectar alteraciones de perfusión que no siempre se ven en pruebas convencionales.
Este punto es importante porque ayuda a explicar por qué algunos pacientes tienen disnea o baja tolerancia al esfuerzo sin una alteración evidente en una radiografía, un TAC convencional o una espirometría básica.
11. Fatiga, metabolismo energético y PEM
Uno de los elementos más incapacitantes del Covid Persistente es el deterioro post-esfuerzo o PEM. No se trata simplemente de cansancio tras actividad física. El PEM implica un empeoramiento desproporcionado de síntomas después de un esfuerzo físico, cognitivo, emocional u ortostático, que puede aparecer horas o días después y durar varios días, semanas o más.
La revisión subraya que el PEM es una característica clave en muchos pacientes y que se solapa con la Encefalomielitis Miálgica/Síndrome de Fatiga Crónica. También revisa alteraciones musculares y metabólicas, incluyendo reducción de la capacidad oxidativa, cambios en fibras musculares, alteraciones mitocondriales, hipoxia local, aumento de lactato y problemas de recuperación tras el esfuerzo.
Este eje permite entender por qué el ejercicio graduado puede ser perjudicial en pacientes con PEM. En estos casos, el problema no es solo desentrenamiento, sino una respuesta anómala al esfuerzo.
12. Pacing frente a ejercicio graduado
La revisión es prudente pero clara: en pacientes con PEM, el ejercicio graduado clásico puede ser de alto riesgo si fuerza al paciente a superar sus límites fisiológicos. En lugar de eso, se recomienda un enfoque de pacing, es decir, gestión de la energía, identificación de umbrales individuales y prevención de recaídas.
El pacing no es “no hacer nada”. Consiste en distribuir la actividad, evitar picos de esfuerzo, respetar los límites del organismo y adaptar las tareas al nivel funcional real del paciente. En algunos casos puede apoyarse en frecuencia cardíaca, variabilidad de la frecuencia cardíaca, síntomas, lactato u otros marcadores.
13. Qué aportan los estudios recientes en conjunto
La revisión de Communications Medicine no aparece de forma aislada. En los últimos años, varios estudios han ido convergiendo hacia una misma idea: el Covid Persistente tiene una base biológica compleja y probablemente incluye varios subgrupos.
Algunos estudios apuntan a inflamación persistente y agotamiento inmunológico. Otros se centran en reservorios virales. Otros encuentran alteraciones del complemento, las plaquetas y la tromboinflamación. Otros investigan microcoágulos, endotelio, disautonomía, metabolismo muscular o PEM.
La conclusión más razonable no es elegir una sola hipótesis, sino entender que muchas de ellas pueden formar parte de un mismo círculo patológico:
- La persistencia viral o la reactivación de virus latentes pueden mantener activado al sistema inmune.
- La inflamación crónica puede alterar el endotelio, las plaquetas y la coagulación.
- El daño endotelial y los microcoágulos pueden afectar la perfusión y el transporte de oxígeno.
- La hipoperfusión, la disautonomía y la alteración metabólica pueden contribuir a fatiga, niebla mental, disnea y PEM.
- El PEM puede agravar la inflamación, el estrés oxidativo y la disfunción metabólica, perpetuando el ciclo.
14. Tabla resumen de estudios relacionados
| Estudio | Eje principal | Qué aporta |
|---|---|---|
| Faghy et al., 2026 Communications Medicine | Revisión integradora | Integra inmunidad, virus, endotelio, microcoágulos, disautonomía, PEM y neuroinflamación. |
| Aid et al., 2025/2026 Nature Immunology | Inmunidad | Describe inflamación crónica, agotamiento T, disfunción metabólica y activación JAK-STAT/IL-6. |
| Proal et al., 2025 The Lancet Infectious Diseases | Persistencia viral | Revisa la evidencia de reservorios persistentes de SARS-CoV-2 en un subgrupo de pacientes. |
| Cervia-Hasler et al., 2024 Science | Complemento y tromboinflamación | Identifica una firma de complemento, plaquetas y coagulación en Covid Persistente activo. |
| Ely et al., 2024 New England Journal of Medicine | Definición clínica | Resume la definición de Covid Persistente como enfermedad crónica sistémica. |
| Al-Aly y Topol, 2024 Science | Subtipos y retos científicos | Defiende que el Covid Persistente probablemente incluye distintos subtipos biológicos. |
15. Conclusión
La revisión de Faghy et al. representa bien el cambio de paradigma en Covid Persistente. Ya no se trata de discutir si la enfermedad es real, sino de comprender qué mecanismos concretos predominan en cada paciente.
El Covid Persistente parece ser una enfermedad postinfecciosa multisistémica, con posibles componentes inmunológicos, virales, vasculares, autonómicos, neurológicos y metabólicos. Esta complejidad explica por qué una sola prueba no suele ser suficiente y por qué un único tratamiento difícilmente funcionará para todos.
El reto de los próximos años será identificar subgrupos: pacientes con predominio de persistencia viral, pacientes con reactivación de herpesvirus, pacientes con perfil inmunoinflamatorio, pacientes con alteración vascular o microcirculatoria, pacientes con disautonomía marcada, pacientes con PEM severo o combinaciones de varios de estos ejes.
Solo a partir de esa estratificación será posible avanzar hacia biomarcadores fiables y tratamientos dirigidos.
Bibliografía
- Faghy, M. A., Wüst, R. C. I., Altmann, D. M., et al. Current status and future perspectives on the mechanistic and pathophysiological understanding of Long COVID. Communications Medicine, 2026. https://www.nature.com/articles/s43856-025-01300-z
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