Un estudio publicado en Nature en 2025 ha propuesto un mecanismo nuevo para explicar parte del daño microvascular observado en la COVID. Su planteamiento central es que, en determinadas condiciones de isquemia, el endotelio entra en una vía de muerte celular regulada llamada necroptosis, dependiente de MLKL, y eso favorece la hemólisis local de eritrocitos y la obstrucción de pequeños vasos. Según los autores, este proceso no encaja del todo con la imagen clásica de microtrombo rico en plaquetas y fibrina, sino con una forma distinta de angiopatía isquémica.
1. Estudio original
El trabajo al que se refiere este artículo es:
Kanzaki et al. Microvascular obstruction due to endothelial cell death and haemolysis in COVID-19. Nature (2025).
URL: https://www.nature.com/articles/s41586-025-09076-x
2. Qué se sabía antes
Desde el inicio de la pandemia ya se sabía que la COVID grave podía asociarse a daño endotelial, activación del complemento, alteraciones de la coagulación y lesiones en la microcirculación de distintos órganos. Sin embargo, no siempre resultaba fácil explicar por qué algunos vasos pequeños aparecían obstruidos sin presentar el patrón típico de trombo convencional. El nuevo trabajo intenta cubrir justamente ese hueco mecanístico.
3. Qué observaron los autores
Los investigadores analizaron tejidos de pacientes con COVID y también utilizaron modelos experimentales. Lo que describen es una muerte extensa de células endoteliales en la microcirculación, acompañada de restos de eritrocitos hemolizados adheridos a la pared vascular y de acumulación de glóbulos rojos en los vasos afectados.
Un hallazgo importante es que estas obstrucciones no parecían depender sobre todo de fibrina o plaquetas, sino de material procedente de eritrocitos lesionados y del propio daño endotelial.
En otras palabras, el artículo no plantea simplemente que “hay microcoágulos”, sino que propone un fenómeno algo distinto: un endotelio isquémico y moribundo que desencadena hemólisis local y acaba generando una especie de tapón eritrocitario patológico en la microcirculación.
4. Qué significa hemólisis o “eritrocitos hemolizados”
La hemólisis es la rotura o destrucción de los glóbulos rojos. Cuando un eritrocito se hemoliza, su membrana se rompe y libera su contenido, sobre todo hemoglobina, al medio que lo rodea.
Por eso, cuando el estudio habla de “eritrocitos hemolizados”, se refiere a glóbulos rojos dañados o rotos, cuyos restos de membrana pueden depositarse en los vasos pequeños y contribuir a la obstrucción microvascular descrita por los autores.
Dicho de forma sencilla, hemolizados quiere decir “rotos”.
5. El mecanismo propuesto: isquemia, MLKL y hemólisis
La pieza central del estudio es la necroptosis endotelial. La necroptosis es una forma regulada de muerte celular que culmina con la activación de MLKL, una proteína que altera la membrana celular.
En los modelos del artículo, la isquemia habría activado esta vía en el endotelio, y ese daño favorecería la hemólisis local, es decir, la rotura de glóbulos rojos dentro de la microcirculación lesionada. Las membranas de esos eritrocitos hemolizados quedarían depositadas sobre la pared vascular y atraerían más glóbulos rojos, amplificando la obstrucción.
Los autores interpretan que este fenómeno podría funcionar, al menos al principio, como una respuesta local para evitar microhemorragias en un vaso muy dañado. El problema aparece cuando esa respuesta se exagera: entonces deja de ser protectora y pasa a convertirse en un mecanismo de isquemia adicional y daño de órgano.
6. Qué papel tuvo MLKL en el estudio
Para comprobar si esta vía era realmente importante y no solo una asociación histológica, los autores eliminaron Mlkl del endotelio en sus modelos experimentales. Al hacerlo, observaron menos hemólisis, menos obstrucción microvascular y menos lesión isquémica de órganos.
Ese resultado refuerza la idea de que MLKL no es un simple marcador de daño, sino un elemento funcional del proceso.
Esto no significa que hoy exista un tratamiento clínico que “quite MLKL del endotelio” en pacientes. Lo que demuestra el artículo es, sobre todo, que la vía RIPK1/RIPK3/MLKL podría convertirse en una diana terapéutica futura.
7. En qué se diferencia de la idea clásica de microtrombo
Durante años, gran parte de la discusión sobre la COVID y el daño microvascular se ha centrado en coagulación, plaquetas, fibrina y tromboinflamación. Este estudio no niega que esos procesos existan, pero sugiere que no explican todo.
En algunos casos, la obstrucción de pequeños vasos podría deberse más a daño endotelial isquémico y hemólisis eritrocitaria local que a un trombo convencional.
Esa diferencia es importante porque implica que anticoagulantes o antiagregantes podrían no corregir por completo este fenómeno si el problema dominante no es un coágulo clásico, sino una angiopatía eritrocitaria/endotelial.
8. Qué síntomas podría producir
El trabajo no define un cuadro clínico cerrado con una lista precisa de síntomas. Lo que propone es un mecanismo de isquemia microvascular, así que las manifestaciones dependerían del órgano afectado.
En pulmón podría contribuir a disnea o peor oxigenación. En cerebro, a niebla mental, cefalea o síntomas neurológicos. En corazón, a dolor torácico o intolerancia al esfuerzo. En riñón o hígado, a alteraciones analíticas o funcionales.
Esta relación con los síntomas es una inferencia fisiopatológica razonable a partir del estudio, no una demostración clínica directa síntoma por síntoma.
9. Cómo podría detectarse
La demostración directa del mecanismo del artículo se hizo con histología y modelos experimentales, es decir, examinando el tejido y observando el daño endotelial, los restos eritrocitarios y la obstrucción microvascular. Eso no equivale a una prueba clínica rutinaria y sencilla para pacientes vivos.
En la práctica clínica, lo que puede hacerse es buscar indicios indirectos. Entre ellos están:
- Hemograma
- LDH
- Bilirrubina indirecta
- Haptoglobina
- Reticulocitos
- Frotis de sangre periférica, si se sospecha hemólisis
También pueden explorarse marcadores de daño endotelial como vWF o trombomodulina soluble, aunque estos marcadores no son específicos de este mecanismo concreto y se utilizan más como apoyo fisiopatológico que como prueba diagnóstica definitiva.
10. Qué implicaciones terapéuticas abre
La principal aportación terapéutica del estudio es conceptual. Señala que la necroptosis endotelial y la vía MLKL podrían ser una diana futura.
Hoy por hoy, los inhibidores de MLKL siguen en terreno experimental, y lo más avanzado farmacológicamente en esta familia son algunos enfoques dirigidos a RIPK1, todavía lejos de convertirse en un tratamiento estándar para este problema concreto.
Mientras tanto, los tratamientos disponibles solo podrían actuar de forma indirecta sobre este eje. Fármacos que mejoran la función endotelial o el glicocálix, como las estatinas o la sulodexida, pueden tocar una parte del terreno biológico implicado. Sin embargo, eso no equivale a bloquear la necroptosis endotelial ni a revertir exactamente el proceso descrito en el artículo.
11. Qué importancia puede tener para Covid Persistente
El estudio se centra en la COVID y en mecanismos de angiopatía isquémica, pero su interés para Covid Persistente reside en que refuerza la idea de que algunos síntomas prolongados podrían tener relación con disfunción endotelial y microcirculación anómala.
Aun así, conviene no exagerar. El artículo no demuestra por sí solo que esta vía explique todos los casos de Covid Persistente ni todos los síntomas de fatiga, disnea o niebla mental. Lo que hace es añadir una pieza mecanística sólida a un rompecabezas que sigue siendo complejo y probablemente multifactorial.
12. Conclusión
Este trabajo de Nature plantea que parte de la microangiopatía observada en la COVID no sería simplemente trombosis clásica, sino una combinación de isquemia endotelial, necroptosis dependiente de MLKL, hemólisis eritrocitaria local y obstrucción de pequeños vasos.
Es una propuesta mecanística potente porque conecta observación histológica, experimentación y rescate parcial del fenotipo al eliminar Mlkl del endotelio.
Su mayor valor no es ofrecer una terapia ya lista, sino cambiar el foco: obligarnos a pensar que el daño microvascular en la COVID puede ser más amplio que la coagulación y que, en algunos pacientes, el problema podría estar en una forma de angiopatía eritrocitaria/endotelial que hoy todavía sabemos detectar mejor en investigación que en la práctica clínica cotidiana.
Referencias
- Wu et al. Microvascular obstruction due to endothelial cell death and haemolysis in COVID-19. Nature (2025).
URL: https://www.nature.com/articles/s41586-025-09076-x - Nature Reviews Cardiology. Comentario editorial relacionado con la microangiopatía y la COVID.
URL: https://www.nature.com/articles/s41569-025-01185-4 - Nature Reviews Cardiology. COVID-19 vasculopathy: mounting evidence for an indirect mechanism of endothelial injury.
URL: https://www.nature.com/articles/s41569-021-00665-7 - Biomolecules. Revisión sobre necroptosis y dianas terapéuticas como RIPK1, RIPK3 y MLKL.
URL: https://www.mdpi.com/2218-273X/15/4/549 - Merck Manual Professional Edition. Overview of Hemolytic Anemia.
URL: https://www.merckmanuals.com/professional/hematology-and-oncology/anemias-caused-by-hemolysis/overview-of-hemolytic-anemia - Exploration of Cardiology. Revisión sobre estrategias para mejorar la función endotelial en el contexto post-COVID.
URL: https://www.explorationpub.com/Journals/ec/Article/101279 - Gonzalez-Ochoa AJ, et al. Treatment with Sulodexide Downregulates Biomarkers for Endothelial Dysfunction in Convalescent COVID-19 Patients. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis (2025).
URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39763448/
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