Una revisión publicada en Communications Medicine en abril de 2026 analiza el estado actual del conocimiento sobre el Covid Persistente y resume las principales hipótesis fisiopatológicas: disfunción inmunitaria, persistencia viral, daño endotelial, microcoágulos, disautonomía, alteraciones neurológicas, metabolismo energético alterado y malestar post-esfuerzo.
El Covid Persistente, también denominado Long COVID o secuelas postagudas de la infección por SARS-CoV-2, se ha convertido en uno de los grandes retos médicos posteriores a la pandemia. Aunque muchas personas se recuperan completamente tras la infección aguda, un subgrupo desarrolla síntomas persistentes, recurrentes o de nueva aparición que pueden durar meses o años y afectar de forma importante a la calidad de vida.
La revisión de Faghy, Wüst, Altmann, Hornig, Putrino, Pretorius y colaboradores, publicada en Communications Medicine, plantea que el Covid Persistente no debe entenderse como una única enfermedad homogénea, sino como un síndrome multisistémico en el que pueden converger diferentes mecanismos biológicos. Esta heterogeneidad explicaría por qué los pacientes presentan síntomas distintos, por qué no existe todavía un biomarcador diagnóstico único y por qué los tratamientos probablemente deberán adaptarse a subgrupos concretos.
1. Una enfermedad multisistémica y heterogénea
El artículo destaca que el Covid Persistente puede incluir más de 200 síntomas, entre ellos fatiga intensa, disfunción cognitiva, alteraciones del sueño, disnea, palpitaciones, dolor torácico, intolerancia ortostática, síntomas digestivos, dolor muscular, cefalea y malestar post-esfuerzo.
Uno de los puntos más importantes es el solapamiento clínico con la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica —EM/SFC—, especialmente en pacientes que presentan fatiga incapacitante, intolerancia al esfuerzo, síntomas autonómicos y deterioro cognitivo. Esta similitud sugiere que algunos mecanismos postinfecciosos podrían ser compartidos entre ambas enfermedades.
Los autores subrayan que todavía no existen tratamientos curativos establecidos ni biomarcadores suficientemente validados para diagnosticar el Covid Persistente de forma objetiva. Esto no significa que la enfermedad no tenga base biológica, sino que sus mecanismos son complejos, variables y probablemente diferentes entre subgrupos de pacientes.
2. Disfunción inmunitaria e inflamación persistente
Una de las hipótesis centrales es que el Covid Persistente puede estar asociado a una alteración sostenida del sistema inmunitario. Diversos estudios han encontrado cambios en citoquinas, quimioquinas, células T, monocitos, células B y marcadores de activación inmunitaria.
Entre los marcadores inflamatorios más estudiados se encuentran IL-6, TNF-α, IL-1β, IFN-γ, IL-2 y otros mediadores relacionados con inflamación sistémica, activación vascular o respuesta antiviral. Sin embargo, la revisión insiste en que estos marcadores no son específicos del Covid Persistente y que los resultados varían mucho entre estudios.
Esto tiene varias implicaciones. Por un lado, apoya la idea de que existe una base inflamatoria o inmunológica en una parte de los pacientes. Por otro, muestra que medir una sola citoquina aislada probablemente no será suficiente para diagnosticar la enfermedad o seleccionar tratamientos.
Los autores también señalan que algunos pacientes muestran datos compatibles con agotamiento o disfunción de linfocitos T, alteración de monocitos y respuestas inmunes anómalas frente a antígenos virales. En algunos estudios se han observado perfiles inmunitarios que podrían reflejar una respuesta antiviral persistente, una activación inmune crónica o una incapacidad del sistema inmune para resolver completamente la fase postinfecciosa.
3. Autoanticuerpos y autoinmunidad postinfecciosa
Otro eje importante es la posible participación de autoanticuerpos. El artículo revisa diferentes tipos de autoanticuerpos descritos en Covid Persistente, incluyendo autoanticuerpos frente a interferones, ANA, ENA, gangliósidos, proteínas como PITX2 y FBXO2, y especialmente autoanticuerpos funcionales frente a receptores acoplados a proteína G —GPCR—.
Los autoanticuerpos frente a GPCR son relevantes porque estos receptores participan en funciones autonómicas, cardiovasculares, inmunológicas y vasculares. En teoría, una alteración funcional de estos receptores podría contribuir a síntomas como taquicardia, intolerancia ortostática, alteraciones de la perfusión, fatiga, disnea, dolor torácico o disfunción cognitiva.
Sin embargo, la revisión es prudente. Todavía no está claro qué autoanticuerpos son causales, cuáles son consecuencia de la inflamación y cuáles podrían ser simplemente marcadores asociados. Además, no todos los pacientes presentan el mismo perfil autoinmune.
La conclusión más razonable es que la autoinmunidad podría ser importante en un subgrupo de pacientes, pero no necesariamente en todos. Esto refuerza la necesidad de identificar perfiles biológicos concretos antes de aplicar tratamientos inmunomoduladores.
4. Persistencia viral y reservorios de SARS-CoV-2
La persistencia viral es otra hipótesis relevante. La revisión recoge estudios que han detectado ARN, proteínas virales o señales de antígenos de SARS-CoV-2 en distintos tejidos semanas o meses después de la infección aguda.
Estos posibles reservorios se han descrito en localizaciones como intestino, tejido linfoide, sistema nervioso, ganglios, médula espinal, tronco encefálico, nervio olfatorio y otros tejidos. También se han publicado estudios que detectan proteína spike circulante o activación inmune compatible con exposición persistente a antígenos virales.
Esta hipótesis es importante porque una persistencia de antígenos virales podría mantener activada la respuesta inmune, favorecer inflamación crónica, alterar la función vascular o contribuir a síntomas neurológicos y autonómicos.
No obstante, los autores advierten que la detección de restos virales no demuestra automáticamente que exista replicación activa ni que esa persistencia explique todos los síntomas. También se han encontrado señales virales en algunas personas sin síntomas persistentes. Por tanto, la persistencia viral podría ser un mecanismo relevante en algunos pacientes, pero no necesariamente el único ni el principal en todos los casos.
5. Reactivación de virus latentes: EBV, HHV-6 y CMV
El artículo también revisa la posible reactivación de virus latentes, especialmente Epstein-Barr virus —EBV—, herpesvirus humano 6 —HHV-6— y citomegalovirus —CMV—.
La reactivación de estos virus podría producirse como consecuencia de la disfunción inmune tras SARS-CoV-2, o bien contribuir a mantener una respuesta inflamatoria persistente. En pacientes con Covid Persistente se han descrito asociaciones entre marcadores de reactivación viral y síntomas como fatiga, deterioro cognitivo, disautonomía o empeoramiento sistémico.
Este punto es especialmente importante porque conecta el Covid Persistente con otros síndromes postinfecciosos y con la EM/SFC, donde también se ha investigado durante décadas la posible implicación de herpesvirus latentes.
Aun así, la revisión insiste en que todavía falta determinar si estas reactivaciones son causa, consecuencia o amplificadores del proceso. Probablemente, en algunos pacientes funcionen como un factor añadido dentro de una red más amplia de disfunción inmune, inflamación y alteración metabólica.
6. Endotelio, microcirculación y daño vascular
Uno de los apartados más relevantes de la revisión es el dedicado al endotelio, la capa interna de los vasos sanguíneos. El endotelio regula la coagulación, la inflamación vascular, el tono de los vasos, la permeabilidad y el intercambio de oxígeno y nutrientes entre la sangre y los tejidos.
El SARS-CoV-2 puede afectar al endotelio de forma directa o indirecta mediante inflamación, activación inmune, daño oxidativo, activación plaquetaria y alteración del glicocálix. Esta disfunción endotelial podría persistir tras la fase aguda y contribuir a síntomas de Covid Persistente.
La revisión menciona alteraciones como:
- Daño del glicocálix endotelial.
- Aumento de permeabilidad vascular.
- Activación plaquetaria.
- Alteración de la resistencia microvascular.
- Posible rarefacción capilar.
- Disminución de la perfusión tisular.
- Hipoxia local a pesar de niveles normales de oxígeno en sangre.
Esta visión es clave porque ayuda a explicar por qué algunos pacientes pueden tener pruebas convencionales relativamente normales, pero seguir presentando fatiga, disnea, dolor torácico, intolerancia al esfuerzo o síntomas cognitivos. El problema podría no estar solo en la cantidad de oxígeno disponible en sangre, sino en su llegada efectiva a los tejidos.
7. Microcoágulos, plaquetas y fibrinólisis alterada
La revisión también aborda la hipótesis de los microcoágulos o depósitos anómalos de fibrina/fibrinógeno resistentes a la fibrinólisis. Estos microcoágulos se han propuesto como un posible mecanismo de alteración microcirculatoria en Covid Persistente.
La inflamación y el daño endotelial pueden favorecer la liberación de factor von Willebrand y factor VIII, activar plaquetas y promover un estado protrombótico o hiperviscoso. En este contexto, podrían formarse agregados de fibrina más difíciles de degradar.
La importancia de esta hipótesis es que permitiría conectar varios síntomas aparentemente distintos:
- Fatiga intensa.
- Disnea.
- Dolor torácico.
- Intolerancia al esfuerzo.
- Brain fog.
- Empeoramiento tras actividad física o cognitiva.
Si la microcirculación está obstruida o alterada, los tejidos podrían recibir menos oxígeno y nutrientes, generando una situación de hipoxia local, estrés oxidativo y disfunción energética.
Sin embargo, los autores no presentan los microcoágulos como explicación única. Más bien los integran dentro de una red de alteraciones vasculares, inmunitarias, plaquetarias y metabólicas. Además, todavía faltan ensayos clínicos robustos que demuestren qué pacientes se beneficiarían de tratamientos dirigidos a esta vía y con qué nivel de seguridad.
8. Disautonomía, POTS e intolerancia ortostática
La disautonomía es otro componente frecuente en Covid Persistente. Muchos pacientes desarrollan intolerancia ortostática, taquicardia al ponerse de pie, mareos, sensación de desmayo, palpitaciones, intolerancia al calor, alteraciones digestivas o fluctuaciones de presión arterial.
La revisión menciona varios mecanismos posibles:
- Hipovolemia o bajo volumen plasmático.
- Activación simpática compensatoria.
- Daño de fibras nerviosas pequeñas.
- Pooling venoso en extremidades.
- Disfunción del nervio vago.
- Alteración del reflejo inflamatorio vagal.
- Daño endotelial y aumento de permeabilidad vascular.
- Hipoxia tisular secundaria a mala perfusión o microcoágulos.
Esto es relevante porque la disautonomía no sería simplemente un problema “nervioso” aislado, sino una manifestación de la interacción entre sistema nervioso autónomo, volumen circulante, vasos sanguíneos, inflamación e inmunidad.
En algunos pacientes, medidas como aumentar la ingesta de líquidos, sal, compresión, manejo del ritmo cardíaco o fármacos específicos pueden mejorar síntomas. Pero el artículo no las presenta como tratamientos curativos, sino como abordajes sintomáticos y personalizados.
9. Neuroinflamación, brain fog y sistema nervioso central
El deterioro cognitivo o brain fog es uno de los síntomas más incapacitantes del Covid Persistente. Puede manifestarse como lentitud mental, dificultad para concentrarse, problemas de memoria, intolerancia al esfuerzo cognitivo, cefalea o sensación de presión craneal.
La revisión plantea varios mecanismos posibles:
- Neuroinflamación.
- Activación microglial.
- Alteración de la barrera hematoencefálica.
- Inflamación vascular cerebral.
- Persistencia de antígenos virales en tejidos relacionados con el sistema nervioso.
- Alteración de la perfusión cerebral.
- Disautonomía y cambios en el flujo sanguíneo.
Una idea importante es que los síntomas neurológicos podrían no depender de una lesión estructural visible en pruebas convencionales, sino de alteraciones funcionales, inflamatorias, vasculares o inmunológicas difíciles de captar con pruebas rutinarias.
Esto ayuda a explicar por qué muchos pacientes tienen resonancias magnéticas aparentemente normales, pero presentan un deterioro cognitivo real y limitante.
10. Síntomas respiratorios y alteraciones pulmonares
La disnea persistente es otro síntoma frecuente. La revisión plantea que puede deberse a diferentes mecanismos, no solo a daño pulmonar clásico.
Entre las posibles explicaciones se incluyen:
- Inflamación de vías respiratorias.
- Alteraciones de la circulación pulmonar.
- Disfunción endotelial pulmonar.
- Desajuste ventilación/perfusión.
- Alteraciones de difusión.
- Disautonomía respiratoria.
- Debilidad muscular o alteración metabólica.
- Microcirculación pulmonar alterada.
Este enfoque es importante porque algunos pacientes pueden presentar disnea con pruebas básicas relativamente conservadas. La alteración podría estar en la microvasculatura, la difusión, la regulación autonómica de la respiración o el uso periférico del oxígeno.
11. Malestar post-esfuerzo y metabolismo energético
El malestar post-esfuerzo —PEM o PESE— ocupa un lugar central en la revisión. Este fenómeno consiste en un empeoramiento desproporcionado de los síntomas tras actividad física, cognitiva, emocional o sensorial, que puede aparecer horas después y durar días o semanas.
Los autores recalcan que el PEM no debe interpretarse como simple desacondicionamiento. Puede estar relacionado con mecanismos biológicos como:
- Disfunción mitocondrial.
- Alteración del metabolismo energético.
- Estrés oxidativo.
- Hipoxia tisular.
- Daño por isquemia-reperfusión.
- Inflamación muscular.
- Disfunción microvascular.
- Respuesta inmune anómala tras esfuerzo.
Este punto es fundamental para el manejo clínico. Si el esfuerzo desencadena una cascada fisiológica anómala, entonces recomendar ejercicio progresivo sin tener en cuenta el PEM puede ser perjudicial para algunos pacientes.
12. Ejercicio gradual, pacing y monitorización
La revisión es clara al señalar que la terapia de ejercicio gradual no cuenta con evidencia convincente como tratamiento restaurador en síndromes postinfecciosos cuando existe PEM. Además, organismos como NICE, CDC, OMS y World Physiotherapy han advertido contra el uso indiscriminado del ejercicio gradual en pacientes con PEM.
En su lugar, el artículo destaca el pacing como estrategia de manejo. El pacing consiste en ajustar la actividad al umbral real de tolerancia del paciente para evitar recaídas post-esfuerzo.
Algunas herramientas que pueden ayudar a individualizar el pacing son:
- Frecuencia cardíaca.
- Variabilidad de la frecuencia cardíaca.
- Registro de síntomas.
- Control de pasos o actividad diaria.
- Medición de lactato en algunos contextos.
- Identificación de actividades cognitivas, emocionales o sensoriales que desencadenan PEM.
El artículo reconoce que el pacing todavía necesita más estudios rigurosos, pero lo considera una estrategia más prudente y fisiológicamente coherente que forzar aumentos progresivos de actividad en pacientes con PEM.
13. Tratamientos en investigación
Actualmente no existe un tratamiento curativo aprobado para el Covid Persistente. La revisión plantea que los tratamientos futuros probablemente deberán dirigirse a mecanismos concretos y no aplicarse de forma uniforme a todos los pacientes.
Entre las líneas terapéuticas mencionadas o discutidas se encuentran:
- Antivirales, especialmente en subgrupos con evidencia de persistencia viral o reactivación de virus latentes.
- Inmunomoduladores, en pacientes con datos de autoinmunidad, inflamación persistente o alteración inmune definida.
- Inmunoglobulinas intravenosas, plasmaféresis o inmunoadsorción, como estrategias experimentales en subgrupos con autoanticuerpos o neuropatía de fibras pequeñas.
- Tratamientos dirigidos a autoanticuerpos GPCR, como BC007/rovunaptabin.
- LDN —naltrexona a dosis bajas—, por su posible acción moduladora sobre neuroinflamación, microglía, citoquinas y canales TRPM3.
- Neuromodulación vagal, como posible vía para modular inflamación, disautonomía y síntomas sistémicos.
- Tratamientos dirigidos a la coagulación o microcirculación, todavía con necesidad de ensayos clínicos sólidos.
- Intervenciones mitocondriales o metabólicas, que deberían basarse en biomarcadores y no en hipótesis generales.
La idea central es que el Covid Persistente requiere una medicina de precisión. No todos los pacientes tendrán persistencia viral, no todos tendrán autoanticuerpos, no todos tendrán el mismo grado de daño endotelial y no todos responderán al mismo tratamiento.
14. El caso de BC007: una señal prometedora, pero todavía no concluyente
Uno de los tratamientos experimentales más comentados en Covid Persistente es BC007, actualmente denominado rovunaptabin. Se trata de un aptámero de ADN diseñado para neutralizar determinados autoanticuerpos funcionales contra receptores acoplados a proteína G —GPCR-fAAbs—.
Estos autoanticuerpos se han propuesto como posible mecanismo en un subgrupo de pacientes con Covid Persistente, especialmente aquellos con síntomas autonómicos, alteración vascular, fatiga intensa, palpitaciones, intolerancia ortostática o disfunción microcirculatoria.
Los resultados disponibles son mixtos. Por un lado, el ensayo fase II BLOC, promovido inicialmente por Berlin Cures, no logró demostrar superioridad frente a placebo en el objetivo principal. Este resultado redujo mucho las expectativas iniciales y mostró la dificultad de ensayar un tratamiento dirigido en una enfermedad tan heterogénea.
Sin embargo, BC007 no se ha abandonado por completo. En 2025, APTA Therapeutics adquirió los derechos de rovunaptabin y anunció su intención de continuar el desarrollo clínico, aprendiendo de los resultados previos y posiblemente seleccionando mejor a los pacientes.
Además, el ensayo exploratorio reCOVer, realizado en Erlangen y publicado en EClinicalMedicine, evaluó rovunaptabin en pacientes con síndrome post-COVID seropositivos para autoanticuerpos funcionales GPCR. Este estudio observó señales clínicas favorables en fatiga, calidad de vida y neutralización de autoanticuerpos, aunque se trató de un ensayo pequeño y exploratorio.
Por tanto, BC007 no puede considerarse actualmente un tratamiento establecido para el Covid Persistente. Tampoco parece razonable plantearlo como terapia universal para todos los pacientes. Su posible interés estaría en subgrupos concretos, especialmente aquellos con autoanticuerpos GPCR funcionales y fenotipo compatible con disautonomía, alteración vascular o disfunción autonómica.
Comentario: el caso de BC007 ilustra muy bien uno de los grandes problemas del Covid Persistente: bajo una misma etiqueta diagnóstica pueden existir mecanismos distintos. El fracaso del ensayo BLOC no descarta por completo la hipótesis de los autoanticuerpos GPCR, pero sí cuestiona el uso de BC007 como tratamiento amplio para todos los pacientes. En cambio, los datos exploratorios de reCOVer sugieren que podría existir una señal terapéutica en pacientes cuidadosamente seleccionados. La lección principal es que los futuros ensayos deberán estratificar mejor a los pacientes y medir desenlaces clínicos relevantes como fatiga, PEM, disautonomía, calidad de vida y función diaria.
15. Biomarcadores: una necesidad todavía no resuelta
La revisión insiste en que la falta de biomarcadores validados es uno de los mayores obstáculos para avanzar. Sin biomarcadores fiables es difícil diagnosticar, clasificar subgrupos, seleccionar tratamientos o evaluar la respuesta terapéutica.
Los candidatos actuales incluyen marcadores inmunológicos, inflamatorios, endoteliales, metabólicos, autonómicos, proteómicos, transcriptómicos, microvasculares y de coagulación. Sin embargo, ninguno ha demostrado todavía suficiente especificidad y reproducibilidad para convertirse en prueba diagnóstica estándar.
Probablemente no exista un único biomarcador universal. Es más plausible que el Covid Persistente requiera paneles combinados que permitan distinguir subtipos, por ejemplo:
- Subgrupo con predominio inmunoinflamatorio.
- Subgrupo con persistencia viral o reactivación de herpesvirus.
- Subgrupo con disautonomía e hipovolemia.
- Subgrupo con disfunción endotelial y microcirculatoria.
- Subgrupo con autoanticuerpos funcionales.
- Subgrupo con alteración mitocondrial o metabólica dominante.
16. Implicaciones para pacientes con EM/SFC y Covid Persistente
Una de las aportaciones más importantes de esta revisión es que conecta el Covid Persistente con otros síndromes postinfecciosos, especialmente la EM/SFC. Esto es relevante porque durante años muchos pacientes con EM/SFC han presentado síntomas similares sin que existieran suficientes estudios mecanísticos.
El Covid Persistente ha acelerado la investigación en mecanismos que también podrían ser importantes en EM/SFC, como:
- Disfunción inmune persistente.
- Alteración de células T y NK.
- Reactivación viral.
- Autoanticuerpos funcionales.
- Disautonomía.
- Hipoperfusión.
- Microcoágulos.
- Disfunción endotelial.
- Alteración mitocondrial.
- Malestar post-esfuerzo.
Esto no significa que EM/SFC y Covid Persistente sean siempre la misma enfermedad, pero sí que pueden compartir rutas fisiopatológicas. La investigación en una puede ayudar a comprender mejor la otra.
17. Conclusión
La revisión publicada en Communications Medicine presenta el Covid Persistente como una enfermedad multisistémica compleja, en la que probablemente interactúan varios mecanismos: disfunción inmune, persistencia viral, reactivación de virus latentes, autoinmunidad, daño endotelial, microcoágulos, disautonomía, neuroinflamación y alteración del metabolismo energético.
El mensaje principal es que no basta con buscar una única causa o un único tratamiento. El Covid Persistente probablemente requiere una estrategia de medicina de precisión, con mejores biomarcadores, subgrupos clínicos bien definidos y ensayos terapéuticos dirigidos a mecanismos concretos.
Mientras no existan tratamientos curativos validados, el manejo debe centrarse en reconocer la enfermedad, evitar enfoques que puedan empeorar el PEM, individualizar el pacing, tratar síntomas específicos y seguir investigando terapias dirigidas a los mecanismos biológicos más relevantes de cada paciente.
En definitiva, el Covid Persistente no parece ser una simple prolongación inespecífica de síntomas tras una infección, sino un síndrome postinfeccioso complejo con alteraciones inmunológicas, vasculares, autonómicas, neurológicas y metabólicas medibles en distintos subgrupos. La gran tarea pendiente es convertir este conocimiento mecanístico en pruebas diagnósticas y tratamientos eficaces.
Bibliografía
Faghy, M. A., Wüst, R. C. I., Altmann, D. M., Ashton, R. E. M., Barley McMullen, S., Duncan, R., Ewing, A. G., Hausmann, E., Gupta, S., Hornig, M., Joffe, D., Khan, M. A., Natt, M., Owen, R., Putrino, D., Skipper, L., Taylor, C., Thomas, C., Tuller, D., Beckman, D., Kruger, A., & Pretorius, E. (2026). Current status and future perspectives on the mechanistic and pathophysiological understanding of long COVID. Communications Medicine, 6, Article 255. Disponible en: https://www.nature.com/articles/s43856-025-01300-z
Hohberger, B., et al. (2025). Safety, tolerability and clinical effects of rovunaptabin, also known as BC007, on fatigue and quality of life in patients with Post-COVID syndrome (reCOVer): a prospective, exploratory, randomised, placebo-controlled, double-blind, crossover phase IIa clinical trial. EClinicalMedicine. Disponible en: https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(25)00290-1/fulltext
APTA Therapeutics. (2026). To investigate efficacy, pharmacodynamics, and safety of BC007 in participants with Long COVID — BLOC trial. Disponible en: https://aptatherapeutics.com/to-investigate-efficacy-pharmacodynamics-and-safety-of-bc-007-in-participants-with-long-covid-bloc/
Ascenion. (2025). New start-up APTA Therapeutics continues research into BC007 for Long COVID. Disponible en: https://www.ascenion.de/en/info/neues-start-up-apta-forscht-weiter-an-bc007-gegen-long-covid
European Union Clinical Trials Register. (2023). BC007 in patients with post-COVID syndrome. Disponible en: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2022-001781-35/DE
Long COVID Plattform. (2024). Long COVID-Therapie: Wirkstoff BC007 ist dem Placebo nicht überlegen. Disponible en: https://www.long-covid-plattform.de/long-covid-therapie-wirkstoff-bc-007-ist-dem-placebo-nicht-ueberlegen
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