La búsqueda de tratamientos dirigidos específicamente a los mecanismos biológicos de la Covid Persistente continúa siendo una importante área de investigación. La fatiga, el deterioro cognitivo, los trastornos del sueño y el malestar post-esfuerzo (PEM) se encuentran entre sus manifestaciones más incapacitantes y, actualmente, no existe en Estados Unidos ningún medicamento aprobado específicamente por la FDA para tratar la Covid Persistente.
En septiembre de 2026, la compañía BioVie presentó los primeros resultados del ensayo clínico ADDRESS-LC, un estudio fase 2 que ha evaluado bezisterim (NE3107) en personas con Covid Persistente que presentaban fatiga y deterioro neurocognitivo.
Los resultados son interesantes, pero requieren una interpretación cuidadosa.
En la población completa del ensayo, bezisterim presentó una evolución numéricamente favorable frente a placebo en 21 de las 22 medidas clínicas estudiadas, pero ninguna de ellas alcanzó significación estadística con p<0,05.
Sin embargo, aparecieron diferencias estadísticamente significativas en varios subgrupos preespecificados antes de conocer la asignación del tratamiento, especialmente entre pacientes con mayor fatiga, PEM o deterioro cognitivo al inicio del estudio.
Este patrón plantea la posibilidad de que determinados fenotipos de Covid Persistente respondan mejor al tratamiento que otros.
No obstante, ADDRESS-LC fue diseñado como un ensayo exploratorio de prueba de concepto y búsqueda de señal, por lo que estos resultados deberán confirmarse prospectivamente en estudios de mayor tamaño.
1. ¿Qué es bezisterim?
Bezisterim, anteriormente denominado NE3107, es un medicamento experimental oral desarrollado por BioVie.
Más exactamente, se trata de un análogo sintético de un metabolito farmacológicamente activo de la dehidroepiandrosterona (DHEA), el androst-5-ene-3β,7β,17β-triol.
Presenta actividad antiinflamatoria y sensibilizadora a la insulina y tiene capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica.
Esta última característica es especialmente interesante porque permite estudiar sus posibles efectos tanto sobre la inflamación periférica como sobre procesos que tienen lugar en el sistema nervioso central.
Además, el protocolo de ADDRESS-LC describe a bezisterim como un compuesto con actividad antiinflamatoria sin una acción inmunosupresora general conocida.
Actualmente continúa siendo un fármaco en investigación y no está aprobado como tratamiento de la Covid Persistente.
Bezisterim también se ha investigado en enfermedades neurológicas como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer.
2. ¿Cómo actúa bezisterim?
Uno de los aspectos más interesantes de bezisterim es que pretende actuar sobre la conexión entre:
inflamación → neuroinflamación → alteración de la señalización de insulina y del metabolismo celular
Su mecanismo propuesto implica varias vías celulares relacionadas con la inflamación, especialmente:
ERK → NF-κB → TNF-α
ERK (extracellular signal-regulated kinase) forma parte de la familia de proteínas MAPK y participa en numerosas vías de señalización celular.
NF-κB es un factor de transcripción fundamental para la activación de numerosos genes relacionados con la inflamación.
TNF-α es, a su vez, una de las principales citocinas proinflamatorias reguladas por estas vías.
Bezisterim se une a ERK1/2 y se ha propuesto que inhibe preferentemente la señalización de ERK asociada a procesos inflamatorios. Esto puede reducir la activación posterior de NF-κB y la producción de mediadores inflamatorios como TNF-α.
De forma muy simplificada:
estímulo inflamatorio
↓
TLR y otras señales inflamatorias
↓
ERK
↓
NF-κB
↓
TNF-α y otros mediadores inflamatorios
↓
inflamación y posible neuroinflamación
Bezisterim trataría de modular esta cascada inflamatoria, en lugar de bloquear de manera indiscriminada el sistema inmunitario.
Investigaciones anteriores describen que NE3107 puede inhibir mediadores estimulados por ERK y NF-κB relacionados con la inflamación sin inhibir necesariamente las funciones fisiológicas normales de estas vías.
Inflamación y resistencia a la insulina
La segunda parte del mecanismo resulta también relevante.
La inflamación crónica puede interferir con la señalización de la insulina. Algunas vías inflamatorias alteran proteínas como los sustratos del receptor de insulina IRS1/2, reduciendo la transmisión normal de esta señal y la utilización de glucosa por las células.
Bezisterim se investiga por ello también como sensibilizador a la insulina.
Estudios anteriores con NE3107 han comunicado mejorías en la sensibilidad a la insulina en personas con intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2 asociada a inflamación.
Esto no significa que la Covid Persistente sea simplemente consecuencia de una resistencia a la insulina.
La hipótesis es más amplia: inflamación y alteraciones metabólicas podrían reforzarse mutuamente en determinados pacientes, y modificar una parte de ese circuito podría producir efectos clínicos.
3. ¿Por qué podría ser relevante en Covid Persistente?
La Covid Persistente es una enfermedad heterogénea y probablemente no exista un único mecanismo capaz de explicar todos los casos.
Entre los mecanismos que se investigan se encuentran:
- persistencia viral o de componentes virales;
- activación inmunitaria persistente;
- fenómenos autoinmunes;
- alteraciones metabólicas;
- disfunción autonómica;
- alteraciones endoteliales o microvasculares.
El protocolo de ADDRESS-LC presta especial atención a la posibilidad de que determinados estímulos mantengan activadas vías de la inmunidad innata, particularmente aquellas relacionadas con los Toll-like receptors (TLR).
Los autores plantean diferentes hipótesis que podrían contribuir a una inflamación persistente, entre ellas reservorios virales, activación de otros virus, memoria inflamatoria prolongada de los macrófagos o persistencia de determinados componentes virales.
También describen investigaciones experimentales según las cuales la proteína S1 de SARS-CoV-2 puede activar TLR4, desencadenando posteriormente señalización mediante NF-κB y ERK.
Parte de estas evidencias procede de modelos animales y celulares, por lo que no demuestra que este mecanismo explique los síntomas de todos los pacientes con Covid Persistente.
La idea detrás de bezisterim sería actuar aguas abajo de algunas de estas señales inflamatorias, reduciendo su amplificación.
4. El ensayo clínico ADDRESS-LC
ADDRESS-LC está registrado como NCT06847191.
Se trata de un ensayo fase 2, multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo realizado en Estados Unidos. El protocolo científico publicado lo describe como triple enmascarado.
Inicialmente estaba previsto reclutar 208 personas. Finalmente fueron 203 participantes aleatorizados, con edades comprendidas entre los 18 y 69 años.
Los participantes debían presentar fatiga y deterioro neurocognitivo que hubieran comenzado o empeorado después de una infección por SARS-CoV-2 y persistieran durante al menos tres meses.
Además, tenían que presentar una puntuación PROMIS Cognitive Function SF-8a ≤40 y una puntuación PROMIS Fatigue SF-13a ≥50.
Los participantes fueron asignados en proporción 1:1 a recibir bezisterim 20 mg dos veces al día o placebo durante 12 semanas, equivalentes a 84 días.
El ensayo evaluó diferentes dimensiones de la enfermedad, entre ellas:
- función cognitiva objetiva y subjetiva;
- fatiga;
- sueño;
- PEM;
- calidad de vida;
- gravedad global de los síntomas.
Entre las herramientas utilizadas se encontraban una batería cognitiva específica de Cogstate, PROMIS Cognitive Function SF-8a, PROMIS Fatigue SF-13a y Patient’s Global Impression of Severity.
ADDRESS-LC exploró 22 medidas clínicas diferentes, además de diversos biomarcadores.
Era un ensayo de búsqueda de señal: pretendía identificar dónde podía existir un efecto terapéutico, estimar su magnitud y explorar qué subgrupos de pacientes podrían beneficiarse más para diseñar posteriores ensayos confirmatorios.
5. ¿Qué encontraron en la población completa?
Este es probablemente el dato más importante para interpretar correctamente los resultados.
Cuando se analizaron conjuntamente los 203 participantes de la población por intención de tratar (ITT), 21 de los 22 endpoints mostraron una tendencia numérica favorable a bezisterim frente al placebo.
Sin embargo, ninguno de los 22 endpoints alcanzó significación estadística con p<0,05 en la población completa.
Por tanto, no sería correcto afirmar que ADDRESS-LC ha demostrado que bezisterim mejora 21 de 22 síntomas.
Lo que se observó fue una dirección de efecto favorable en casi todas las variables, aunque las diferencias globales no alcanzaron el umbral convencional de significación estadística.
La propia BioVie reconoce expresamente en su comunicado que el estudio no alcanzó significación estadística en ningún endpoint en la población ITT completa.
La señal se hizo más evidente al analizar determinados grupos con mayor carga sintomática inicial.
6. ¿Qué ocurrió en los pacientes más sintomáticos?
Antes de conocer qué tratamiento había recibido cada paciente, el plan estadístico había establecido diferentes grupos según la gravedad basal de síntomas como:
- fatiga;
- PEM;
- deterioro cognitivo objetivo;
- combinaciones de estos problemas.
BioVie afirma que estos análisis estaban incluidos en el Statistical Analysis Plan enviado a la FDA antes de abrir el ciego del ensayo.
Aproximadamente el 78 % de los participantes pertenecía al menos a uno de los grupos con mayor carga sintomática.
Fue precisamente en estos participantes donde aparecieron las señales más interesantes.
Pacientes con mayor fatiga
En la mitad de los participantes con mayor fatiga basal, bezisterim produjo diferencias estadísticamente significativas frente a placebo en cinco endpoints, tres de los cuales estaban específicamente relacionados con fatiga.
También aparecieron tendencias favorables en PEM y sueño.
Pacientes con PEM elevado
Los participantes con mayor PEM al comienzo del estudio presentaron diferencias estadísticamente significativas en medidas relacionadas con:
PEM, fatiga y cognición objetiva.
Este resultado resulta especialmente interesante debido a la importancia del PEM dentro de los fenotipos más incapacitantes de Covid Persistente.
Pacientes con mayor deterioro cognitivo
Los pacientes que entraron en el ensayo con un deterioro cognitivo objetivo importante mostraron diferencias estadísticamente significativas en cuatro endpoints cognitivos objetivos relacionados entre sí.
Además, los tamaños de efecto expresados mediante Cohen’s d aumentaron al estudiar estos grupos de mayor gravedad.
Sin embargo, existe una precaución fundamental: aunque los subgrupos estuvieran preespecificados, continúan siendo análisis exploratorios de subgrupos.
La propia compañía señala que estos resultados necesitan confirmación en un estudio prospectivo con suficiente potencia estadística.
7. Bezisterim, PEM y el solapamiento con EM/SFC
La inclusión explícita del malestar post-esfuerzo (PEM) convierte ADDRESS-LC en un estudio particularmente interesante.
El PEM consiste en un empeoramiento de los síntomas después de actividades físicas, cognitivas u otros estresores que pueden ser tolerables para una persona sana.
Es además una característica central de la EM/SFC y está presente en una parte de las personas con Covid Persistente.
Por este motivo, que la señal terapéutica parezca más clara precisamente en pacientes con mayor PEM plantea una cuestión interesante:
¿podrían responder de forma diferente al tratamiento las personas con un fenotipo de Covid Persistente más próximo a EM/SFC?
ADDRESS-LC no puede responder todavía esta pregunta.
El ensayo no se realizó específicamente en pacientes con EM/SFC y sus resultados no demuestran que bezisterim sea eficaz para la EM/SFC.
Sin embargo, la señal observada en el subgrupo con PEM justifica que esta cuestión se estudie en investigaciones posteriores.
8. ¿Podría actuar sobre la neuroinflamación y la niebla mental?
Esta es una de las principales hipótesis en las que se basa el desarrollo de bezisterim.
La capacidad del medicamento para atravesar la barrera hematoencefálica permite que potencialmente actúe en el sistema nervioso central.
Su capacidad para modular vías como ERK, NF-κB y TNF-α proporciona además un mecanismo biológicamente plausible para modificar determinados procesos inflamatorios.
Sin embargo, observar una mejoría en pruebas cognitivas no demuestra por sí mismo que haya disminuido la neuroinflamación.
Una parte especialmente interesante de ADDRESS-LC será por ello el análisis de sus biomarcadores.
El protocolo contempla la recogida de muestras para analizar parámetros relacionados con inflamación, neurodegeneración, metabolismo y metilación del ADN, entre otros.
Relacionar estos cambios biológicos con la evolución clínica podría aportar información sobre qué mecanismos están asociados realmente con una eventual respuesta al tratamiento.
9. ¿Podría mejorar la disautonomía o la hipoperfusión cerebral?
Actualmente no existen datos del ensayo que permitan afirmarlo.
Inflamación, metabolismo, función endotelial y regulación vascular mantienen numerosas conexiones fisiológicas, por lo que sería interesante investigar si la modulación de las vías inflamatorias produce también cambios vasculares o autonómicos.
Pero ADDRESS-LC no fue diseñado específicamente para demostrar que bezisterim trate:
POTS, otras formas de disautonomía, hipoperfusión cerebral o disfunción endotelial.
Por tanto, extender los resultados actuales a estos problemas sería especulativo.
Futuros estudios que combinaran medidas de flujo sanguíneo cerebral durante el ortostatismo, función autonómica, función vascular, biomarcadores inflamatorios y PEM podrían ayudar a responder esta cuestión.
10. ¿Qué sabemos sobre la seguridad?
En los resultados preliminares, el perfil de seguridad y tolerabilidad fue similar al observado con placebo.
BioVie comunicó que el 41,6 % de los participantes tratados con bezisterim presentó al menos un acontecimiento adverso emergente del tratamiento, frente al 55,9 % del grupo placebo.
El acontecimiento adverso relacionado con el medicamento comunicado con mayor frecuencia fue la cefalea, presente en el 4 % del grupo bezisterim frente al 4,9 % del grupo placebo.
No se notificaron acontecimientos adversos graves en el grupo bezisterim, frente a uno en el grupo placebo.
Estos datos son tranquilizadores, pero deben contextualizarse.
Un ensayo de aproximadamente 200 participantes y 12 semanas de tratamiento no tiene capacidad suficiente para detectar con precisión efectos adversos raros ni para conocer completamente la seguridad del medicamento a largo plazo.
Será necesaria una exposición mucho mayor si el desarrollo clínico continúa.
11. ¿Está disponible bezisterim? ¿Cuánto cuesta?
Actualmente, bezisterim no está comercializado como tratamiento para Covid Persistente.
Continúa siendo un medicamento experimental y, por tanto, no tiene un precio comercial oficial en España ni en otros países como tratamiento aprobado para esta enfermedad.
Cualquier estimación sobre cuánto podría costar en el futuro sería especulativa.
Antes de que pudiera comercializarse tendría que superar nuevos ensayos clínicos y posteriormente obtener las correspondientes autorizaciones regulatorias.
12. ¿Qué importancia tienen realmente estos resultados?
ADDRESS-LC proporciona una señal que merece ser estudiada porque utiliza un diseño:
aleatorizado, controlado con placebo, multicéntrico y enmascarado.
Además, investiga específicamente síntomas particularmente relevantes de la Covid Persistente, como fatiga, deterioro cognitivo y PEM.
Sin embargo, existen limitaciones importantes.
La principal es que ninguno de los endpoints alcanzó significación estadística en la población completa del ensayo.
Las diferencias estadísticamente significativas aparecieron después al analizar grupos definidos por su carga sintomática basal.
Que estos subgrupos hubieran sido preespecificados antes de conocer la asignación de los tratamientos aumenta el interés de los resultados frente a un análisis puramente post hoc.
Pero siguen siendo análisis de subgrupos de un ensayo fase 2 relativamente pequeño.
También se estudiaron 22 endpoints, por lo que resulta importante conocer en detalle el tratamiento estadístico de las comparaciones múltiples.
La propia BioVie señala expresamente que estos análisis de subgrupos son generadores de hipótesis y podrían no reproducirse en ensayos posteriores.
Además, a fecha de septiembre de 2026, los resultados clínicos completos de ADDRESS-LC todavía no se han publicado en una revista científica revisada por pares.
Lo que sí está publicado y revisado por pares es el protocolo del ensayo en BMJ Open. Los resultados actualmente disponibles proceden de la comunicación topline realizada por BioVie el 15 de septiembre de 2026.
Por ello, todavía será especialmente importante conocer con detalle:
tamaños de efecto, intervalos de confianza, valores p, análisis de multiplicidad, resultados completos de todos los endpoints y biomarcadores.
13. Conclusión
Bezisterim representa una aproximación interesante para la Covid Persistente porque intenta actuar sobre mecanismos relacionados con inflamación, neuroinflamación y sensibilidad a la insulina, especialmente a través de vías como ERK, NF-κB y TNF-α.
El ensayo fase 2 ADDRESS-LC encontró una dirección favorable a bezisterim en 21 de 22 medidas clínicas, pero ninguna de ellas alcanzó significación estadística en el conjunto de los 203 participantes.
La señal más interesante apareció en pacientes que presentaban una mayor carga sintomática al inicio del estudio, especialmente aquellos con:
fatiga intensa, PEM y deterioro cognitivo objetivo.
El hallazgo relacionado con PEM resulta particularmente interesante por el solapamiento existente entre determinados fenotipos de Covid Persistente y EM/SFC.
Sin embargo, bezisterim continúa siendo un medicamento experimental.
ADDRESS-LC debe considerarse una señal de posible eficacia que justifica nuevos estudios, no una demostración definitiva de que el medicamento sea eficaz para la Covid Persistente.
El paso decisivo será comprobar si estos resultados pueden reproducirse prospectivamente en un ensayo confirmatorio de mayor tamaño.
Fuentes y bibliografía
Markham P, Peluso MJ, Hsiang-Yi Chou S, et al. ADDRESS-LC: study protocol for a phase 2, triple-blind, randomised, placebo-controlled trial to evaluate the efficacy and safety of bezisterim (NE3107) in adults with long COVID. BMJ Open. 2026;16:e118726. DOI: 10.1136/bmjopen-2026-118726.
Ver protocolo completo en BMJ Open
PubMed. PMID: 42498469.
ClinicalTrials.gov. NE3107 in Adults With Neurological Symptoms of Long COVID (ADDRESS-LC). Identificador: NCT06847191.
Ver registro oficial en ClinicalTrials.gov
BioVie Inc. BioVie Announces Topline Results from Phase 2 ADDRESS-LC Trial Evaluating Bezisterim for the Treatment of Neurological Symptoms Associated with Long COVID. 15 de septiembre de 2026.
Ver resultados preliminares publicados por BioVie
Reading CL, et al. NM101 Phase III study of NE3107 in Alzheimer’s disease: rationale, design and therapeutic modulation of neuroinflammation and insulin resistance.
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