El azul de metileno es un compuesto con una historia peculiar.
Se conoce desde hace más de un siglo, se utiliza como colorante y tiene diferentes aplicaciones médicas. Su uso clínico mejor establecido actualmente es el tratamiento de la metahemoglobinemia adquirida, una alteración en la que parte de la hemoglobina pierde capacidad para transportar correctamente el oxígeno. (PubMed – Methylene Blue)
Sin embargo, durante las últimas décadas ha surgido otro campo de investigación muy diferente: su posible capacidad para modificar la función mitocondrial, el transporte de electrones, el estrés oxidativo y el metabolismo cerebral.
Esto resulta especialmente interesante en Covid Persistente y Encefalomielitis Miálgica / Síndrome de Fatiga Crónica (EM/SFC), donde diferentes estudios han descrito alteraciones bioenergéticas y mitocondriales.
Pero existe una distinción fundamental:
Que el mecanismo del azul de metileno resulte interesante no significa que haya demostrado ser un tratamiento eficaz para Covid Persistente o EM/SFC.
Actualmente la evidencia clínica específica sigue siendo muy limitada.
1. ¿Qué es el azul de metileno?
El azul de metileno —también denominado methylthioninium chloride o cloruro de metiltioninio— es una molécula con propiedades redox.
Esto significa que puede aceptar y donar electrones y alternar entre una forma oxidada y otra reducida:
Azul de metileno
↕
Leucoazul de metileno
Esta capacidad explica tanto algunos de sus usos médicos clásicos como gran parte del interés actual en su posible efecto mitocondrial.
En medicina se utiliza principalmente para tratar la metahemoglobinemia adquirida, aunque también se ha utilizado o investigado en otros contextos clínicos como vasoplejia, encefalopatía asociada a ifosfamida y determinadas aplicaciones quirúrgicas. (NCBI Bookshelf – Methylene Blue)
2. ¿Por qué interesan las mitocondrias en Covid Persistente y EM/SFC?
Las mitocondrias producen gran parte del ATP utilizado por nuestras células.
Para conseguirlo utilizan la cadena respiratoria mitocondrial, situada en la membrana mitocondrial interna.
Simplificando:
NADH → Complejo I
y
FADH₂ → Complejo II
↓
CoQ10
↓
Complejo III
↓
Citocromo c
↓
Complejo IV
↓
O₂
↓
Gradiente de protones
↓
Complejo V / ATP sintasa
↓
ATP
Cuando esta maquinaria funciona de manera menos eficiente pueden producirse cambios en:
- Producción de ATP.
- Consumo de oxígeno.
- Equilibrio NAD+/NADH.
- Generación de especies reactivas de oxígeno (ROS).
- Metabolismo de glucosa y grasas.
- Respuesta energética al esfuerzo.
Evidencia en Covid Persistente
Una revisión publicada en GeroScience en 2024 recopiló diferentes líneas de evidencia que relacionan Covid Persistente con alteraciones mitocondriales, estrés oxidativo, metabolismo energético, inmunidad y función endotelial. (PubMed – PMID 38668888)
Además, un estudio publicado en 2025 encontró alteraciones bioenergéticas en células mononucleares de sangre periférica de personas con Covid Persistente frente a controles. (PubMed – PMID 40792393)
También existen estudios musculares. En 2024 se observaron alteraciones funcionales y morfológicas mitocondriales en personas con síndrome post-COVID y EM/SFC, incluida una reducción de la actividad del Complejo I en el grupo post-COVID. (PubMed – PMID 38338957)
Evidencia en EM/SFC
Una revisión de investigadores del NIH publicada en 2025 analiza específicamente el posible papel de la disfunción mitocondrial y metabólica en EM/SFC, incluida su relación con el malestar post-esfuerzo. (PubMed – PMID 39960432)
Esto no significa que exista una única anomalía mitocondrial común a todas las personas con estas enfermedades.
Tampoco implica que la mitocondria sea necesariamente la causa primaria.
Pero sí convierte el metabolismo energético en una de las áreas más interesantes de investigación.
3. ¿Qué tiene de especial el azul de metileno en la mitocondria?
Aquí encontramos el principal motivo por el que el azul de metileno llama tanto la atención.
No actúa simplemente como un antioxidante convencional.
En modelos experimentales puede comportarse como un transportador alternativo de electrones dentro de la cadena respiratoria.
Un trabajo experimental mostró que el azul de metileno podía:
- Aceptar electrones relacionados con NADH.
- Transferirlos posteriormente hacia citocromo c.
- Mantener transporte electrónico cuando existían bloqueos experimentales en los complejos I y III.
- Aumentar el consumo celular de oxígeno.
- Reducir determinadas formas de metabolismo anaeróbico. (PubMed – PMID 21454572)
Posteriormente, una revisión específica desarrolló este concepto como alternative mitochondrial electron transfer. (PubMed – PMID 26603930)
El ciclo azul de metileno ↔ leucoazul de metileno
De forma simplificada:
Azul de metileno + electrones → leucoazul de metileno
Después:
Leucoazul de metileno → dona electrones → vuelve a azul de metileno
La molécula puede así participar repetidamente en un ciclo redox.
4. ¿Puede hacer un “bypass” de la cadena respiratoria?
Este concepto merece explicarse con cuidado.
La ruta fisiológica simplificada sería:
NADH
↓
Complejo I
↓
CoQ10
↓
Complejo III
↓
Citocromo c
↓
Complejo IV
↓
O₂
Experimentalmente, el azul de metileno puede facilitar una ruta alternativa:
NADH
↓
Azul de metileno ⇄ leucoazul de metileno
↓
Citocromo c
↓
Complejo IV
Esto puede permitir sortear parcialmente determinados bloqueos experimentales asociados a los complejos I y III. (PubMed – PMID 26603930)
Pero es importante no exagerar el mecanismo.
El azul de metileno:
- No sustituye toda la cadena respiratoria.
- No sustituye el Complejo IV.
- No sustituye la ATP sintasa.
- No garantiza automáticamente una mayor producción de ATP.
- No “repara” por sí mismo una mitocondria dañada.
La secuencia completa seguiría necesitando:
citocromo c → Complejo IV → gradiente de protones → ATP sintasa → ATP
Por eso es más correcto hablar de un transportador electrónico alternativo o bypass parcial experimental.
5. Posibles efectos mitocondriales
Los principales mecanismos estudiados son los siguientes.
5.1. Facilitar el transporte electrónico
Es probablemente su característica más singular.
El azul de metileno puede transportar electrones mediante su ciclo oxidación-reducción y proporcionar una vía alternativa en determinados modelos experimentales. (PubMed – PMID 28840449)
5.2. Favorecer la respiración mitocondrial
Diversos experimentos han observado aumentos del consumo de oxígeno y de la actividad respiratoria mitocondrial.
5.3. Favorecer la actividad del Complejo IV
También se ha descrito aumento de la actividad de la citocromo c oxidasa o Complejo IV en determinados modelos. (PubMed – PMID 28840449)
5.4. Modificar la producción de ROS
Los complejos I y III son fuentes importantes de fuga electrónica y formación de superóxido.
Al proporcionar una ruta alternativa de transferencia electrónica, el azul de metileno ha reducido la producción de superóxido mitocondrial en modelos experimentales. (PubMed – PMID 23118969)
Esto es diferente de actuar simplemente como un antioxidante que “neutraliza radicales libres”.
Puede modificar el proceso que favorece su generación.
5.5. Efectos neuroenergéticos
Por su acción mitocondrial y su capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica, también ha sido estudiado en:
- Metabolismo cerebral.
- Memoria.
- Neuroprotección.
- Enfermedades neurodegenerativas.
La mayoría de esta evidencia procede, sin embargo, de experimentos celulares, animales o de enfermedades diferentes a Covid Persistente y EM/SFC. (PubMed – PMID 28840449).
6. ¿Por qué podría resultar interesante en Covid Persistente?
La hipótesis surge de conectar dos líneas diferentes de investigación.
Por un lado:
En Covid Persistente se han encontrado alteraciones relacionadas con:
- Bioenergética.
- Metabolismo.
- Estrés oxidativo.
- Función mitocondrial.
- OXPHOS.
- Tolerancia al esfuerzo.
Por otro:
El azul de metileno puede modificar experimentalmente:
- Transporte electrónico.
- Respiración mitocondrial.
- Producción de ROS.
- Actividad del Complejo IV.
Por ello existe una plausibilidad mecanística.
Un ejemplo especialmente interesante es el estudio muscular publicado en 2024, que encontró una reducción de actividad del Complejo I en personas con síndrome post-COVID respecto a controles. (PubMed – PMID 38338957)
Teóricamente, una molécula capaz de facilitar una ruta electrónica alternativa podría resultar interesante en un contexto semejante.
Pero esto sigue siendo una extrapolación mecanística.
No demuestra que administrar azul de metileno vaya a mejorar los síntomas.
7. ¿Y en EM/SFC?
La lógica es parecida.
La EM/SFC presenta diferentes alteraciones bioenergéticas descritas en la literatura, y la revisión del NIH de 2025 analiza específicamente posibles defectos mitocondriales y de regulación energética. (PubMed – PMID 39960432)
Además, muchas personas con Covid Persistente cumplen criterios de EM/SFC o desarrollan características similares, particularmente:
- Fatiga incapacitante.
- Intolerancia al esfuerzo.
- Deterioro cognitivo.
- Malestar post-esfuerzo (PEM).
Por tanto, el interés en una intervención capaz de modificar directamente la cadena respiratoria resulta comprensible.
Sin embargo:
No disponemos actualmente de evidencia clínica suficiente para afirmar que el azul de metileno mejore la EM/SFC.
8. ¿Qué evidencia clínica existe realmente?
Este es probablemente el apartado más importante.
Evidencia mitocondrial experimental
Relativamente amplia.
Existen estudios celulares, animales y revisiones que respaldan:
- Transporte electrónico alternativo.
- Modificación de ROS.
- Cambios en consumo de oxígeno.
- Cambios en citocromo oxidasa.
- Efectos neuroprotectores.
Evidencia clínica en otras enfermedades
Existe, pero es heterogénea.
El azul de metileno tiene usos médicos establecidos y también se ha investigado en diferentes enfermedades neurológicas y psiquiátricas.
Evidencia específica en Covid Persistente
Muy limitada.
No existen actualmente grandes ensayos clínicos aleatorizados que demuestren que el azul de metileno mejora de forma fiable:
- Fatiga.
- PEM.
- Capacidad funcional.
- Disautonomía.
- Niebla mental.
Evidencia específica en EM/SFC
También muy limitada.
No existen ensayos clínicos robustos que permitan considerarlo un tratamiento establecido.
Por tanto, a día de hoy la valoración sería:
| Aspecto | Evidencia |
|---|---|
| Participación en transporte electrónico mitocondrial | Alta evidencia experimental |
| Modificación de ROS mitocondrial | Buena evidencia experimental |
| Neuroprotección | Interesante, principalmente preclínica |
| Disfunción mitocondrial en Covid Persistente | Evidencia creciente |
| Disfunción mitocondrial en EM/SFC | Evidencia creciente pero heterogénea |
| Azul de metileno en Covid Persistente | Evidencia clínica insuficiente |
| Azul de metileno en EM/SFC | Evidencia clínica insuficiente |
| Mejora demostrada del PEM | No demostrada |
9. ¿En qué formatos existe?
Otro aspecto importante es que el azul de metileno puede administrarse de diferentes formas.
9.1. Solución oral líquida
Puede prepararse o utilizarse como solución oral.
Un estudio farmacocinético en humanos comparó directamente 100 mg de azul de metileno por vía oral frente a intravenosa y encontró diferencias importantes en concentración sanguínea y distribución tisular. (PubMed – PMID 10952480)
Por tanto:
La administración oral y la intravenosa no son farmacocinéticamente equivalentes.
Una solución al:
1% = 10 mg/mL
pero conocer esta equivalencia no significa que pueda deducirse de ella una pauta terapéutica segura.
9.2. Cápsulas o comprimidos
El azul de metileno también puede utilizarse en preparaciones orales sólidas, por ejemplo en cápsulas o formulaciones empleadas en investigación.
Pero su presentación en cápsulas no lo convierte en un suplemento nutricional convencional.
Continúa siendo una sustancia farmacológicamente activa.
9.3. Formulación intravenosa
Existe azul de metileno inyectable intravenoso de calidad farmacéutica.
La vía IV es la utilizada clínicamente, por ejemplo, para tratar la metahemoglobinemia adquirida.
En estos casos:
- La dosis se calcula médicamente.
- La administración está controlada.
- Se monitorizan posibles reacciones.
- La exposición sistémica es distinta a la vía oral.
9.4. Grado farmacéutico frente a productos de laboratorio o acuario
Este punto es especialmente importante.
El azul de metileno también se comercializa para:
- Acuarios.
- Laboratorios.
- Tinciones.
- Procesos químicos.
- Uso industrial.
Que la molécula se denomine igualmente “azul de metileno” no significa que el producto tenga estándares farmacéuticos de pureza o control de contaminantes adecuados para consumo humano.
Por eso no debería utilizarse un producto de laboratorio, industrial o para acuarios como si fuera una formulación medicinal.
10. ¿Qué lo diferencia de otros compuestos mitocondriales?
Su mecanismo es bastante diferente.
| Sustancia | Principal objetivo mitocondrial |
|---|---|
| Oxaloacetato | Ciclo de Krebs / metabolismo redox |
| NR / NMN | Aumentar disponibilidad de NAD+ |
| CoQ10 | Transporte fisiológico de electrones entre I/II y III |
| Creatina | Buffer ATP/fosfocreatina |
| Urolitina A | Mitofagia y calidad mitocondrial |
| Azul de metileno | Transporte electrónico alternativo |
Esto explica por qué el azul de metileno resulta bioquímicamente tan interesante.
Actúa sobre un nivel que no cubren exactamente las otras estrategias.
11. La dosis importa: un compuesto hormético
El azul de metileno presenta otra peculiaridad:
Más no necesariamente es mejor.
En diferentes modelos se ha observado un comportamiento hormético o bifásico.
A concentraciones bajas puede favorecer determinados procesos mitocondriales.
A concentraciones superiores puede perder algunos de esos efectos y aumentar:
- Estrés oxidativo.
- Alteraciones celulares.
- Toxicidad.
Por tanto, extrapolar resultados obtenidos con concentraciones experimentales bajas a dosis mucho más elevadas sería incorrecto.
Y las dosis utilizadas para tratar una metahemoglobinemia intravenosamente tampoco pueden trasladarse automáticamente a un objetivo experimental mitocondrial.
12. Riesgo importante: interacción con serotonina
Este es probablemente el principal problema farmacológico del azul de metileno.
El azul de metileno es un potente inhibidor reversible de la monoaminooxidasa A (MAO-A).
Esto fue demostrado directamente en un estudio farmacológico con MAO humana. (PubMed – PMID 17721552)
La MAO-A participa en la degradación de neurotransmisores como:
- Serotonina.
- Noradrenalina.
- Dopamina.
Por eso puede existir riesgo de toxicidad serotoninérgica o síndrome serotoninérgico cuando se combina con determinadas sustancias.
Entre ellas pueden encontrarse:
- ISRS.
- IRSN.
- Algunos tricíclicos.
- Otros IMAO.
- Algunos opioides.
- Dextrometorfano.
- Otros fármacos serotoninérgicos.
La revisión clínica actual de StatPearls recoge además casos graves e incluso fatales asociados a estas interacciones. (NCBI Bookshelf – Methylene Blue)
Por tanto:
No debería considerarse un suplemento inocuo que pueda añadirse sin revisar previamente toda la medicación.
13. Déficit de G6PD y hemólisis
Existe otra precaución especialmente importante.
Las personas con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) presentan menor capacidad para mantener determinadas defensas antioxidantes dentro de los glóbulos rojos.
En este contexto, el azul de metileno puede favorecer:
estrés oxidativo → daño eritrocitario → hemólisis
Por ello el déficit de G6PD constituye una contraindicación o una situación en la que debe evitarse su uso clínico. (NCBI Bookshelf – Methylene Blue).
14. Otros efectos adversos
Entre los efectos descritos pueden encontrarse:
- Náuseas.
- Diarrea.
- Cefalea.
- Mareo.
- Alteraciones cardiovasculares.
- Agitación.
- Mioclonías.
- Hemólisis en determinadas circunstancias.
- Coloración azul-verde de la orina.
Esta última puede resultar llamativa, pero es un efecto esperado derivado del propio colorante. (NCBI Bookshelf – Methylene Blue).
15. ¿Tiene sentido seguir investigándolo en Covid Persistente y EM/SFC?
Sí.
Desde el punto de vista científico, existen buenas razones para estudiarlo.
Especialmente porque estas enfermedades presentan subgrupos de pacientes con alteraciones relacionadas con:
- OXPHOS.
- Complejo I.
- Metabolismo energético.
- Estrés oxidativo.
- Tolerancia al esfuerzo.
- Homeostasis redox.
Y el azul de metileno actúa precisamente sobre el transporte electrónico mitocondrial.
Pero los futuros ensayos deberían responder preguntas mucho más concretas:
- ¿Existe un subgrupo de pacientes con defectos de cadena respiratoria que responda mejor?
- ¿Puede reducir la fatiga?
- ¿Puede modificar el PEM?
- ¿Mejora realmente la capacidad funcional?
- ¿Mejora la cognición o la niebla mental?
- ¿Qué biomarcadores predicen respuesta?
- ¿Qué dosis producen efecto mitocondrial sin aumentar toxicidad?
- ¿Qué vía de administración ofrece una relación beneficio-riesgo adecuada?
- ¿Cómo limitar las interacciones farmacológicas?
Hasta que esas preguntas tengan respuesta, su utilización para Covid Persistente o EM/SFC continúa siendo experimental.
16. Conclusión
El azul de metileno es una molécula especialmente interesante desde el punto de vista de la bioenergética mitocondrial.
Su capacidad para alternar entre azul de metileno y leucoazul de metileno le permite funcionar experimentalmente como un transportador alternativo de electrones, ayudando a sortear parcialmente determinados bloqueos de la cadena respiratoria.
Esto puede:
- Favorecer el flujo electrónico.
- Modificar la respiración mitocondrial.
- Favorecer la actividad del Complejo IV.
- Reducir determinadas formas de producción de ROS.
Precisamente por ello resulta atractivo en enfermedades como Covid Persistente y EM/SFC, donde existe una creciente investigación sobre disfunción energética y mitocondrial.
Sin embargo:
Un mecanismo convincente no equivale a una eficacia clínica demostrada.
Actualmente no existen ensayos clínicos robustos que permitan afirmar que el azul de metileno mejora de forma demostrada el Covid Persistente, la EM/SFC o el PEM.
Y existe otro motivo importante para ser prudentes:
El azul de metileno no es un suplemento convencional. Es una sustancia farmacológicamente activa, con importantes interacciones serotoninérgicas y contraindicaciones como el déficit de G6PD.
Por tanto, puede considerarse una línea de investigación mitocondrial muy interesante, pero todavía no un tratamiento establecido para estas enfermedades.
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Este artículo tiene finalidad divulgativa y no sustituye la valoración médica. El azul de metileno no constituye actualmente un tratamiento aprobado específicamente para Covid Persistente o EM/SFC. Su uso puede presentar interacciones farmacológicas y contraindicaciones clínicamente relevantes.
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