La Encefalomielitis Miálgica / Síndrome de Fatiga Crónica (EM/SFC) sigue siendo una enfermedad compleja, heterogénea y sin biomarcadores diagnósticos universalmente aceptados. Sin embargo, un estudio publicado en 2026 en Brain, Behavior, & Immunity – Health aporta una pieza especialmente relevante: la IgG de pacientes con EM/SFC postinfecciosa, incluida la forma post-COVID, puede alterar directamente la estructura mitocondrial, la energética celular y la señalización inflamatoria en modelos celulares humanos.
El trabajo, liderado por Zheng Liu y colaboradores, no se limita a describir una asociación estadística. Va un paso más allá e investiga si los inmunocomplejos unidos a IgG de los pacientes tienen efectos funcionales sobre células endoteliales y células inmunes sanas. Sus resultados apoyan la idea de que, al menos en un subgrupo de pacientes, la enfermedad podría incluir una patología mediada por anticuerpos capaz de contribuir a la disfunción endotelial, la alteración metabólica y posiblemente la intolerancia al esfuerzo.
1. Qué analizó exactamente el estudio
Los autores aislaron IgG e inmunocomplejos de 106 personas repartidas en cuatro grupos: pacientes con EM/SFC, pacientes con EM/SFC post-COVID, personas con esclerosis múltiple y controles sanos. Después estudiaron tres cosas principales:
- Su efecto sobre la morfología mitocondrial y la energética de células endoteliales humanas
- Su impacto sobre la secreción de citocinas en PBMC sanas
- La composición proteómica de los complejos inmunes unidos a IgG.
Este enfoque es importante porque la proteómica de inmunocomplejos no analiza simplemente qué proteínas circulan en sangre, sino qué proteínas están unidas a anticuerpos. Eso enriquece la detección de antígenos, autoantígenos y mediadores inmunes potencialmente implicados en una enfermedad inmunomediada. En otras palabras, no pregunta solo “qué hay en plasma”, sino “con qué está interactuando la IgG del paciente”.
2. La IgG de pacientes con EM/SFC fragmentó las mitocondrias en células endoteliales
Uno de los hallazgos más llamativos fue que la IgG aislada de pacientes con EM/SFC postinfecciosa indujo fragmentación mitocondrial en células endoteliales humanas. Este efecto fue específico del tipo celular y no apareció de la misma manera en todos los grupos comparativos. Además, al dividir la IgG en sus fragmentos Fab y Fc, el efecto global desapareció, aunque el fragmento Fab digerido de ME/CFS conservó parte de la capacidad de alterar la energética celular. Esto sugiere que la porción de reconocimiento antigénico del anticuerpo tiene un papel relevante.
Este dato no implica que las mitocondrias queden “apagadas” en sentido simple. Lo que el estudio propone es más sutil: la IgG del paciente empuja a la célula a una especie de respuesta crónica de estrés protector, en la que la mitocondria cambia su arquitectura y su comportamiento adaptativo. Según los autores, esta fragmentación no parece deberse a una activación excesiva de la fisión clásica mediada por Drp1, sino más bien a una desestabilización global de la red mitocondrial, con descenso de varias proteínas mitocondriales estructurales y reguladoras.
3. Más respiración y más glucólisis no significan necesariamente más salud celular
Otro resultado clave fue que la IgG de pacientes con EM/SFC aumentó tanto la respiración mitocondrial como la actividad glucolítica en células endoteliales. A primera vista, esto podría interpretarse como una mayor actividad metabólica. Sin embargo, los autores lo interpretan como señal de alta demanda energética y estrés celular, no como mejora funcional.
Para comprobar si la mitocondria estaba funcionando de forma realmente robusta o si la célula estaba compensando por otra vía, el equipo repitió el análisis sustituyendo la glucosa por galactosa, una condición que obliga a depender mucho más de la fosforilación oxidativa mitocondrial. En ese contexto, la ventaja respiratoria observada con la IgG de EM/SFC desapareció, lo que sugiere que gran parte del aparente aumento energético dependía de una compensación glucolítica. En otras palabras, la célula parecía mantenerse activa porque estaba tirando más de glucólisis, no porque su sistema mitocondrial estuviera realmente más fuerte.
4. Por qué esto puede ser muy relevante en el endotelio
El estudio subraya un punto esencial: las células endoteliales no dependen tanto de la mitocondria para su ATP basal como otras células, porque usan mucho la glucólisis. Pero eso no significa que la mitocondria sea irrelevante. En el endotelio, las mitocondrias son fundamentales para la regulación redox, la respuesta al estrés de cizallamiento, la angiogénesis y la adaptación a cambios de demanda fisiológica. Por eso una célula puede conservar la producción basal de ATP y, aun así, estar biológicamente alterada.
Esta idea ofrece una explicación muy interesante para la clínica de la EM/SFC. El problema no sería simplemente una falta absoluta de energía en reposo, sino una pérdida de flexibilidad metabólica y adaptativa. Si el endotelio queda atrapado en un estado de estrés mitocondrial compensado por glucólisis, puede funcionar aceptablemente en condiciones basales, pero responder mal cuando aumenta la exigencia fisiológica, por ejemplo durante el ejercicio, el ortostatismo o cualquier estrés sistémico. Esa es precisamente la lógica con la que los autores relacionan sus hallazgos con una fisiología compatible con PEM.
5. Diferencias entre EM/SFC y EM/SFC post-COVID
Aunque ambos grupos compartían algunos rasgos, el estudio encontró diferencias importantes. En la EM/SFC clásica o postinfecciosa, los efectos más destacados de la IgG fueron la fragmentación mitocondrial y la alteración de la energética celular. En cambio, en la EM/SFC post-COVID destacaron más las alteraciones inducidas por IgG en citocinas asociadas a inflamación, así como una firma proteómica distinta en los inmunocomplejos.
Los autores proponen una hipótesis sugerente: la EM/SFC post-COVID podría representar una fase relativamente más temprana, en la que todavía dominan la inflamación y las alteraciones inmunohemostáticas, mientras que la EM/SFC más crónica reflejaría una fase en la que pesan más el hipometabolismo, la desregulación endotelial y la remodelación crónica de la respuesta adaptativa. Es una hipótesis, no una demostración definitiva, pero ayuda a integrar la heterogeneidad biológica entre subgrupos.
6. La matriz extracelular emerge como una pista central en EM/SFC
Uno de los hallazgos proteómicos más interesantes fue que, en los inmunocomplejos de pacientes con EM/SFC, la única vía significativa detectada por GSEA/Reactome fue la organización de la matriz extracelular. Esto es especialmente llamativo porque la matriz extracelular no es solo soporte estructural: regula la adhesión celular, la membrana basal vascular, la permeabilidad, la rigidez tisular y la mecanotransducción del endotelio.
El estudio enlaza este hallazgo con trabajos previos del mismo grupo que habían mostrado fibronectina sérica elevada en EM/SFC y post-COVID. En el trabajo actual, en cambio, la fibronectina apareció más baja dentro de inmunocomplejos en un subgrupo de pacientes. Esto sugiere una redistribución patológica: puede haber más fibronectina libre en sangre, pero un manejo anómalo de su interacción con la IgG y con la red inmune. Los autores proponen que una MEC alterada podría favorecer fugas capilares sutiles, perfusión inadecuada y señalización mecánica anormal en células endoteliales, contribuyendo a intolerancia ortostática, POTS y otros signos de desregulación microvascular.
7. En post-COVID ME/CFS pesan más la hemostasia y la señalización plaquetaria
En contraste con la señal de matriz extracelular vista en EM/SFC, los inmunocomplejos de pacientes con post-COVID ME/CFS mostraron un mayor enriquecimiento de vías relacionadas con hemostasia, activación y señalización plaquetaria y formación de coágulos de fibrina. Esto encaja con una gran parte de la literatura reciente sobre post-COVID, donde se han discutido activación endotelial, cambios en fibrina y alteraciones microcirculatorias. El estudio no demuestra que esos mecanismos expliquen todo el cuadro clínico, pero sí apunta a que el post-COVID podría tener un sesgo biológico más inflamatorio-hemostático que la EM/SFC más crónica.
8. Posibles autoantígenos y proteínas implicadas
La proteómica de inmunocomplejos reveló también señales más concretas. Entre ellas, destacó una mayor presencia de SPEG en los complejos inmunes de pacientes con EM/SFC. SPEG es una quinasa expresada en músculo esquelético y cardíaco, implicada en diferenciación, adhesión y manejo del calcio. Los autores interpretan este hallazgo como una posible pista de autoanticuerpos contra SPEG o, al menos, de una mayor implicación de esta proteína en la red de inmunocomplejos de la enfermedad. Dado que SPEG es sobre todo intracelular, su presencia en inmunocomplejos también podría reflejar liberación desde tejido muscular o cardíaco lesionado o estresado.
Además, los autores validaron un patrón interesante con VWF: menos proteína dentro de inmunocomplejos pero más VWF en suero. Dado que el VWF participa no solo en coagulación sino también en regulación vascular y angiogénesis, este hallazgo apunta a una posible activación o disfunción endotelial. Junto a ello, varias proteínas como AZU1, ARG1, ZNF185 y LYZ aparecieron reducidas en inmunocomplejos en los tres grupos de enfermedad, lo que sugiere un papel común de la IgG en disfunción inmune y autoinmunidad funcional.
9. Qué aporta realmente este estudio
El valor principal del trabajo no está en haber encontrado un único autoanticuerpo definitivo, sino en haber demostrado que la IgG del paciente puede ser biológicamente activa y alterar funciones clave en células humanas. Esto refuerza la idea de que, en al menos un subgrupo de pacientes, la EM/SFC y la forma post-COVID pueden incluir una patología mediada por anticuerpos que afecta a la biología vascular, la adaptación mitocondrial y la señalización inflamatoria.
También es relevante que el estudio diferencie entre enfermedades con clínica solapada pero perfiles moleculares distintos. La comparación con esclerosis múltiple, por ejemplo, sugiere que la fragmentación mitocondrial inducida por IgG no es una característica general de cualquier enfermedad autoinmune, sino que podría ser más específica del eje biológico de EM/SFC y post-COVID.
10. Limitaciones importantes
Como todo estudio mecanístico, este trabajo tiene límites claros. Se basa en modelos in vitro y ex vivo, por lo que no demuestra directamente que estos mecanismos expliquen por sí solos los síntomas de cada paciente. Tampoco identifica todavía la diana antigénica exacta responsable del efecto observado ni establece un biomarcador listo para uso clínico. Los propios autores reconocen que hacen falta más datos y estudios más amplios para validar algunos de los marcadores propuestos por la proteómica de inmunocomplejos.
11. Conclusión
Este estudio aporta una de las pruebas mecanísticas más interesantes hasta la fecha de que la IgG de pacientes con EM/SFC puede alterar directamente la fisiología celular. En lugar de señalar una simple “falta de energía”, el trabajo sugiere un modelo más complejo: una IgG patológica o funcionalmente anómala puede empujar al endotelio a un estado de estrés metabólico crónico, con fragmentación mitocondrial, compensación glucolítica y menor capacidad de adaptación frente al esfuerzo.
En paralelo, la proteómica de inmunocomplejos revela que la EM/SFC más crónica parece asociarse más a alteraciones de la matriz extracelular, mientras que la forma post-COVID muestra una firma relativamente más marcada de hemostasia y activación plaquetaria. En conjunto, los resultados apoyan la idea de que la EM/SFC no es solo un trastorno de fatiga, sino una enfermedad sistémica en la que pueden interactuar inmunidad, endotelio, metabolismo y microcirculación.
12. Referencia
Liu Z, Hollmann C, Kalanidhi S, et al. Immunoglobulin G complexes from post-infectious ME/CFS, including post-COVID ME/CFS disrupt cellular energetics and alter inflammatory marker secretion. Brain Behav Immun Health. 2026;52:101187.
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