Uno de los grandes retos del Covid Persistente continúa siendo la falta de biomarcadores objetivos que permitan apoyar el diagnóstico, diferenciar subgrupos de pacientes y comprender qué mecanismos biológicos permanecen alterados meses o años después de la infección por SARS-CoV-2.
Un estudio publicado en la revista científica PROTEOMICS ha identificado una firma molecular formada por 195 péptidos presentes en la orina capaz de diferenciar, con una elevada precisión dentro de la cohorte estudiada, a personas con Covid Persistente de controles sanos y de un pequeño grupo de pacientes con Encefalomielitis Miálgica / Síndrome de Fatiga Crónica (EM/SFC) no asociada a COVID-19.
Esta firma, denominada PASC195, resulta especialmente interesante porque gran parte de los péptidos alterados proceden del colágeno y de proteínas relacionadas con la matriz extracelular, la coagulación, la inflamación y la función vascular.
Los resultados refuerzan así una hipótesis cada vez más relevante en el Covid Persistente: que en determinados pacientes puede existir una combinación de disfunción endotelial, alteraciones microvasculares, inflamación persistente, cambios en la coagulación y remodelado anormal de los tejidos.
1. ¿Qué es la peptidómica urinaria y por qué puede ser útil?
La orina no contiene únicamente productos de desecho. También contiene miles de pequeños fragmentos de proteínas denominados péptidos.
Estos péptidos pueden aportar información sobre procesos biológicos relacionados con:
- Degradación y renovación de proteínas.
- Remodelado de la matriz extracelular.
- Actividad de proteasas.
- Inflamación.
- Daño o activación vascular.
- Coagulación y fibrinólisis.
Analizar simultáneamente cientos o miles de estos fragmentos permite construir una especie de “huella molecular” asociada a determinados procesos patológicos.
Una ventaja importante es que la orina puede obtenerse de forma sencilla y no invasiva, lo que convierte a la peptidómica urinaria en una estrategia potencialmente atractiva para desarrollar biomarcadores.
Sin embargo, es importante diferenciar entre un análisis convencional de orina y la tecnología utilizada en este estudio.
PASC195 no puede detectarse mediante una tira reactiva, un sedimento urinario o una analítica rutinaria.
Se necesita una plataforma especializada de electroforesis capilar acoplada a espectrometría de masas (CE-MS), seguida de análisis bioinformático y clasificación mediante algoritmos.
2. ¿Cómo se realizó el estudio?
Los investigadores analizaron el peptidoma urinario de 100 participantes.
- 50 personas con Covid Persistente, estudiadas aproximadamente 10 meses después de la infección.
- 50 controles.
Entre los controles había:
- 42 personas sanas.
- 8 pacientes con EM/SFC no asociada a COVID-19.
Las muestras fueron analizadas mediante CE-MS, una tecnología capaz de separar y caracterizar una gran cantidad de péptidos presentes en la orina.
Posteriormente, los investigadores utilizaron métodos estadísticos y computacionales para identificar qué combinación de péptidos diferenciaba mejor a los pacientes con Covid Persistente.
El resultado fue una firma formada por 195 péptidos, denominada: PASC195.
PASC corresponde a Post-Acute Sequelae of SARS-CoV-2 infection, uno de los términos científicos utilizados para referirse a las secuelas postagudas de la infección por SARS-CoV-2.
3. ¿Qué encontraron? 195 péptidos alterados
Los investigadores identificaron diferencias significativas en la abundancia de 195 péptidos urinarios.
- 187 estaban aumentados.
- 8 estaban disminuidos.
Uno de los hallazgos más llamativos fue su procedencia.
La gran mayoría estaban relacionados con diferentes tipos de colágeno, especialmente:
- Colágeno alfa-1 tipo I.
- Colágeno alfa-2 tipo I.
- Colágeno alfa-1 tipo III.
También se identificaron alteraciones en péptidos procedentes de proteínas relacionadas con:
- Fibrinógeno.
- Antitrombina III.
- Alfa-1-antitripsina.
- S100A9/calprotectina.
- Proteínas relacionadas con membranas basales y matriz extracelular.
En conjunto, el patrón apunta hacia cuatro grandes procesos potencialmente implicados:
Alteración del metabolismo del colágeno y de la matriz extracelular + inflamación persistente + alteraciones de la hemostasia + disfunción o daño endotelial.
4. El hallazgo más llamativo: una alteración del recambio del colágeno
Uno de los aspectos más interesantes del estudio es que aproximadamente 9 de cada 10 péptidos discriminantes estaban relacionados con cadenas alfa de colágeno.
Esto no significa necesariamente que los pacientes tengan simplemente “más colágeno”.
La presencia de fragmentos específicos de colágeno en la orina puede reflejar cambios en:
- La síntesis de colágeno.
- Su degradación.
- La actividad de enzimas proteolíticas.
- El remodelado de la matriz extracelular.
- La reparación vascular y tisular.
El colágeno no solo forma parte de la piel, los tendones o las articulaciones.
También constituye una parte esencial de:
- Los vasos sanguíneos.
- Las membranas basales.
- El tejido pulmonar.
- El corazón.
- El riñón.
- La matriz extracelular que rodea a las células.
Por tanto, una alteración persistente del metabolismo del colágeno podría representar una señal indirecta de remodelado tisular sistémico.
5. ¿Significa esto que existe fibrosis en el Covid Persistente?
No necesariamente.
Es importante no interpretar estos resultados como una demostración directa de fibrosis generalizada.
La firma urinaria indica principalmente una alteración del recambio y procesamiento del colágeno.
Este fenómeno puede aparecer en procesos de:
- Reparación tisular.
- Inflamación crónica.
- Daño vascular.
- Remodelado de la matriz extracelular.
- Fibrosis en determinados tejidos.
Por tanto, los resultados son compatibles con un remodelado anormal o persistente de la matriz extracelular, pero no permiten afirmar que todos los pacientes con Covid Persistente presenten fibrosis.
6. La matriz extracelular: mucho más que un “andamio”
La matriz extracelular es la red de proteínas y otras moléculas que rodea a las células y proporciona soporte estructural a los tejidos.
Entre sus componentes se encuentran:
- Colágeno.
- Elastina.
- Fibronectina.
- Lamininas.
- Proteoglicanos.
Sin embargo, la matriz extracelular no es una estructura pasiva.
Participa activamente en:
- Señalización celular.
- Inflamación.
- Reparación de tejidos.
- Angiogénesis.
- Función endotelial.
- Respuesta inmunitaria.
Una alteración mantenida de su remodelado podría contribuir a que determinados tejidos permanezcan en un estado de reparación incompleta, inflamación persistente o remodelado anormal tras la infección.
7. Conexión con la disfunción endotelial y la microcirculación
Otro aspecto especialmente relevante es la aparición de proteínas relacionadas con el endotelio y la hemostasia.
El endotelio es la fina capa de células que recubre el interior de los vasos sanguíneos y regula funciones fundamentales como:
- La dilatación y contracción vascular.
- La coagulación.
- La inflamación.
- La adhesión de células inmunitarias.
- La permeabilidad vascular.
- La perfusión de los tejidos.
Numerosos estudios sobre Covid Persistente han descrito alteraciones compatibles con activación o disfunción endotelial.
Si el endotelio permanece alterado, podrían producirse cambios en la microcirculación capaces de afectar al suministro de:
- Oxígeno.
- Nutrientes.
- Metabolitos.
a músculos, cerebro y otros órganos.
La firma PASC195 no demuestra por sí sola una alteración funcional de la microcirculación, pero sus componentes son coherentes con un modelo en el que endotelio, matriz extracelular, inflamación y coagulación interactúan entre sí.
8. Coagulación y hemostasia: fibrinógeno y antitrombina III
Entre las proteínas cuyos fragmentos aparecen alterados se encuentran componentes relacionados con la coagulación, como:
- Fibrinógeno alfa.
- Fibrinógeno beta.
- Antitrombina III.
El fibrinógeno es el precursor de la fibrina, elemento fundamental en la formación de coágulos.
La antitrombina III, por el contrario, es uno de los principales anticoagulantes naturales del organismo.
La alteración de péptidos procedentes de estas proteínas sugiere cambios relacionados con los procesos de coagulación, degradación proteica y hemostasia.
Esto resulta especialmente interesante porque diferentes investigaciones sobre Covid Persistente han descrito, al menos en determinados subgrupos:
- Activación plaquetaria.
- Alteraciones de la fibrinólisis.
- Alteraciones del fibrinógeno y la fibrina.
- Estructuras fibrinaloides resistentes a la degradación.
- Disfunción endotelial.
Sin embargo, PASC195 no constituye una prueba directa de microcoágulos.
Lo que aporta es una señal adicional de que las vías relacionadas con la hemostasia y el sistema vascular podrían permanecer alteradas en determinados pacientes.
9. Inflamación persistente: S100A9/calprotectina y alfa-1-antitripsina
La firma también incluye fragmentos relacionados con proteínas implicadas en la respuesta inflamatoria.
Una de ellas es S100A9, componente de la calprotectina.
S100A9 participa en:
- Activación de la inmunidad innata.
- Reclutamiento de células inmunitarias.
- Inflamación vascular.
- Activación de neutrófilos y monocitos.
También aparecen fragmentos de alfa-1-antitripsina (A1AT), una proteína con funciones antiproteasa, antiinflamatorias y protectoras de los tejidos.
En conjunto, estas alteraciones son compatibles con la posibilidad de una respuesta inflamatoria persistente en determinados pacientes.
10. Un posible eje común: inflamación–endotelio–coagulación–matriz extracelular
Una de las interpretaciones más interesantes del estudio surge al analizar conjuntamente los hallazgos.
En lugar de procesos completamente independientes, podría existir un circuito interconectado:
Inflamación persistente → activación endotelial → alteraciones de la coagulación y la microcirculación → estrés o daño tisular → remodelado de la matriz extracelular y del colágeno → nuevas señales inflamatorias.
Este tipo de interacción podría contribuir a mantener determinados procesos patológicos incluso cuando la infección aguda ya ha desaparecido.
Además, otros mecanismos investigados actualmente en Covid Persistente podrían interactuar con este eje:
- Persistencia viral o de antígenos virales.
- Autoinmunidad.
- Disregulación inmunitaria.
- Alteraciones del sistema renina-angiotensina.
- Disautonomía.
- Estrés oxidativo.
- Disfunción mitocondrial y metabólica.
PASC195 no demuestra cuál de estos mecanismos inicia el proceso, pero proporciona una fotografía molecular compatible con la participación simultánea de varias de estas vías.
11. ¿Qué precisión alcanzó PASC195?
Los resultados iniciales fueron llamativos.
En el conjunto utilizado para desarrollar el modelo, PASC195 alcanzó un:
AUC de 0,949.
En el conjunto de validación independiente:
AUC de 0,962.
El AUC mide la capacidad de una prueba para diferenciar entre personas con y sin una determinada condición.
- 0,5: capacidad discriminativa similar al azar.
- 0,7–0,8: discriminación moderada.
- 0,8–0,9: buena discriminación.
- >0,9: discriminación excelente.
Con el punto de corte seleccionado por los investigadores, el modelo alcanzó aproximadamente un 95 % de sensibilidad y especificidad dentro de la cohorte estudiada.
Son resultados prometedores, pero deben interpretarse con cautela.
12. ¿Existe ya un test clínico de orina para diagnosticar el Covid Persistente?
No como prueba diagnóstica rutinaria y universalmente validada.
Este es uno de los matices más importantes del estudio.
PASC195 es un clasificador molecular experimental desarrollado mediante tecnología especializada.
Antes de poder utilizarse ampliamente en clínica sería necesario:
- Validarlo en cohortes mucho mayores.
- Incluir pacientes de diferentes países y perfiles clínicos.
- Estudiar diferentes tiempos desde la infección.
- Compararlo con otras enfermedades que producen síntomas similares.
- Determinar cómo influyen edad, sexo, función renal y comorbilidades.
- Establecer procedimientos y valores de referencia estandarizados.
- Demostrar reproducibilidad entre laboratorios.
Por tanto, titulares como “un simple análisis de orina diagnostica el Covid Persistente con un 95 % de precisión” pueden resultar excesivamente simplificadores.
Lo más preciso sería decir que una tecnología avanzada de peptidómica aplicada a muestras de orina ha identificado una firma molecular prometedora asociada al Covid Persistente.
13. Una limitación importante: la validación externa
Los investigadores también evaluaron la firma utilizando datos procedentes de otra cohorte vinculada al proyecto UriCoV.
El comportamiento del clasificador no fue idéntico al observado en la cohorte inicial.
Entre las posibles explicaciones se encuentran:
- Diferencias en los criterios utilizados para definir Covid Persistente.
- Diferencias entre poblaciones.
- Distinto tiempo transcurrido desde la infección.
- Variabilidad clínica entre pacientes.
- Posibles cambios de la firma molecular a medida que evoluciona la enfermedad.
En algunos participantes habían transcurrido aproximadamente tres años desde la infección, frente a unos diez meses en la cohorte principal.
Esto plantea una pregunta especialmente interesante:
¿La firma molecular del Covid Persistente cambia con el tiempo?
Es posible que diferentes mecanismos predominen en fases distintas de la enfermedad.
Un paciente a los seis o diez meses podría presentar un perfil biológico diferente al de otro que lleva tres o cuatro años enfermo.
Por ello, futuros biomarcadores probablemente tendrán que tener en cuenta no solo el diagnóstico, sino también el fenotipo clínico y la fase evolutiva de la enfermedad.
14. Relación entre PASC195 y los síntomas
Los investigadores analizaron también si la puntuación del clasificador se relacionaba con determinados síntomas.
Una mayor puntuación PASC195 se asoció especialmente con:
- Dificultades de concentración.
- Problemas de memoria a corto plazo.
- Dificultad para encontrar palabras.
- Disnea de esfuerzo.
Estas asociaciones son interesantes porque conectan una señal molecular objetiva con algunos de los síntomas más frecuentes del Covid Persistente.
La relación con la disnea de esfuerzo podría resultar especialmente relevante en el contexto de alteraciones vasculares, pulmonares y microcirculatorias.
Sin embargo, estas asociaciones no permiten establecer causalidad.
15. ¿Puede PASC195 diferenciar Covid Persistente de EM/SFC?
Este es uno de los aspectos más interesantes, pero también uno de los que requiere mayor cautela.
Entre los 50 controles había 8 pacientes con Encefalomielitis Miálgica / Síndrome de Fatiga Crónica no asociada a COVID-19.
La firma PASC195 logró diferenciar a los pacientes con Covid Persistente del conjunto de controles que incluía a estos pacientes con EM/SFC.
Esto plantea la posibilidad de que existan diferencias moleculares detectables entre determinados casos de Covid Persistente y EM/SFC no desencadenada por SARS-CoV-2.
Sin embargo, ocho pacientes son claramente insuficientes para concluir que PASC195 pueda utilizarse como prueba diferencial entre ambas enfermedades.
Serían necesarios estudios específicos con cohortes mucho mayores y cuidadosamente caracterizadas.
16. Covid Persistente y EM/SFC: ¿enfermedades diferentes o mecanismos parcialmente compartidos?
Covid Persistente y EM/SFC presentan un importante solapamiento clínico.
Ambas pueden incluir:
- Malestar post-esfuerzo (PEM).
- Fatiga incapacitante.
- Disfunción cognitiva.
- Intolerancia ortostática y POTS.
- Alteraciones del sueño.
- Disfunción inmunitaria.
- Alteraciones metabólicas.
- Alteraciones de la perfusión cerebral.
Una parte de los pacientes con Covid Persistente cumple además criterios diagnósticos de EM/SFC.
Por ello, es probable que no exista una separación simple entre ambas condiciones.
Una hipótesis razonable es que compartan determinados mecanismos —como disfunción endotelial, alteraciones inmunitarias, disautonomía o metabolismo energético anormal— pero que existan subgrupos biológicos diferentes dependiendo del desencadenante y de la evolución individual.
Los estudios peptidómicos podrían ayudar en el futuro a identificar estos subgrupos.
17. ¿Qué tratamientos analizaron mediante simulación informática?
Los investigadores realizaron además un análisis denominado “intervención in silico”.
Esto significa que no administraron estos tratamientos a los pacientes del estudio.
Utilizaron modelos computacionales para estimar qué intervenciones podrían modificar favorablemente el patrón peptidómico PASC195 basándose en información molecular previa.
Analizaron seis tipos de intervención:
- Antagonistas del receptor mineralocorticoide (MRA/ARM), como espironolactona o eplerenona.
- Agonistas del receptor GLP-1 (GLP-1RA), como semaglutida o liraglutida.
- Inhibidores SGLT2.
- Antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA-II).
- Aceite de oliva.
- Actividad física.
El modelo sugirió como intervenciones potencialmente favorables con mayor frecuencia:
- Actividad física.
- Antagonistas del receptor mineralocorticoide.
- Agonistas GLP-1.
Sin embargo, estos resultados no constituyen evidencia clínica de eficacia.
Son hipótesis generadas mediante análisis computacional que deberían evaluarse posteriormente mediante estudios clínicos específicos.
18. Especial precaución con la recomendación de “actividad física”
Este punto requiere una aclaración especialmente importante.
Que un algoritmo identifique la actividad física como una intervención potencialmente capaz de modificar determinados biomarcadores no significa que el ejercicio progresivo sea apropiado para todos los pacientes con Covid Persistente.
Una proporción relevante presenta malestar post-esfuerzo (PEM), especialmente aquellos que cumplen criterios de EM/SFC.
El PEM se caracteriza por un empeoramiento desproporcionado de los síntomas después de una actividad física, cognitiva, emocional u ortostática que previamente podía tolerarse.
En estos pacientes, superar repetidamente el umbral energético individual puede provocar:
- Empeoramiento retardado de los síntomas.
- Aumento de la fatiga.
- Mayor disfunción cognitiva.
- Alteraciones autonómicas.
- Reducción de la capacidad funcional.
Por tanto, cualquier actividad debe adaptarse cuidadosamente a la tolerancia individual.
En pacientes con PEM, las estrategias de pacing o gestión individualizada de la energía son conceptualmente diferentes de los programas convencionales de ejercicio progresivo.
19. ¿Por qué aparecen los antagonistas del receptor mineralocorticoide?
Fármacos como la espironolactona y la eplerenona bloquean el receptor mineralocorticoide.
Además de sus efectos sobre la presión arterial y el equilibrio hidrosalino, este receptor participa en procesos relacionados con:
- Inflamación vascular.
- Estrés oxidativo.
- Fibrosis.
- Remodelado cardiovascular.
- Función endotelial.
Desde un punto de vista mecanístico, esto podría explicar por qué el modelo los identifica como posibles candidatos cuando la firma molecular muestra alteraciones relacionadas con colágeno, matriz extracelular y sistema vascular.
Sin embargo, esto no demuestra que espironolactona o eplerenona sean tratamientos eficaces para el Covid Persistente.
20. ¿Por qué podrían resultar interesantes los agonistas GLP-1?
Los agonistas del receptor GLP-1, como semaglutida o liraglutida, son conocidos principalmente por su uso en diabetes tipo 2 y obesidad.
Pero sus efectos biológicos van más allá del control glucémico y del peso.
Se investigan por sus posibles efectos sobre:
- Inflamación sistémica.
- Estrés oxidativo.
- Función endotelial.
- Riesgo cardiovascular.
- Metabolismo energético.
Esto podría explicar su aparición en el análisis computacional.
De nuevo, se trata de una hipótesis para futuros ensayos clínicos, no de una recomendación terapéutica.
21. ¿Podría utilizarse PASC195 para personalizar tratamientos?
Este podría ser uno de los usos más interesantes de esta tecnología en el futuro.
En lugar de considerar el Covid Persistente como una única enfermedad homogénea, la peptidómica podría ayudar a identificar pacientes con predominio de:
- Disfunción vascular.
- Alteraciones de la coagulación.
- Inflamación.
- Remodelado de la matriz extracelular.
- Alteraciones renales o sistémicas reflejadas en el peptidoma urinario.
Esto permitiría avanzar hacia una medicina más personalizada.
Un biomarcador no tendría que limitarse a responder:
“¿Tiene esta persona Covid Persistente?”
También podría ayudar, en el futuro, a responder:
“¿Qué mecanismos biológicos predominan en este paciente y qué intervenciones merece la pena estudiar específicamente?”
Este segundo objetivo podría ser incluso más importante que disponer de un simple test diagnóstico.
22. PASC195 forma parte de una línea más amplia de investigación: el proyecto UriCoV
Este trabajo se relaciona con una línea internacional de investigación sobre peptidómica urinaria y Covid Persistente desarrollada dentro del proyecto UriCoV.
El objetivo general de esta línea de investigación es utilizar patrones de péptidos presentes en la orina para:
- Comprender mejor los mecanismos del Covid Persistente.
- Identificar biomarcadores diagnósticos y pronósticos.
- Detectar personas con mayor riesgo de desarrollar secuelas persistentes.
- Diferenciar fenotipos biológicos.
- Explorar estrategias de medicina personalizada.
Esto plantea la posibilidad de que, en el futuro, la orina proporcione información no solo sobre la presencia de enfermedad, sino también sobre riesgo, evolución y mecanismos predominantes.
23. Principales limitaciones del estudio
Aunque los resultados son prometedores, existen varias limitaciones importantes:
- Tamaño de muestra reducido: solo 50 pacientes con Covid Persistente en la cohorte principal.
- Pocos controles con EM/SFC: únicamente ocho.
- Heterogeneidad del Covid Persistente: probablemente engloba varios subtipos biológicos.
- Necesidad de validación externa: el rendimiento inicial debe reproducirse en cohortes independientes.
- Influencia del tiempo: la firma molecular podría cambiar según los meses o años transcurridos desde la infección.
- Tecnología especializada: CE-MS no forma parte de una analítica convencional.
- Análisis terapéutico exclusivamente computacional: no demuestra eficacia clínica de los tratamientos propuestos.
24. ¿Qué debería estudiarse ahora?
Los siguientes pasos deberían incluir estudios longitudinales y multicéntricos con cientos o miles de participantes.
Sería especialmente interesante comparar PASC195 con biomarcadores de:
- Función endotelial.
- Activación plaquetaria.
- Coagulación y fibrinólisis.
- Microcirculación.
- Inflamación.
- Autoinmunidad.
- Persistencia viral.
- Disfunción autonómica.
- Metabolismo energético.
También sería especialmente valioso estudiar por separado pacientes con:
- Covid Persistente con PEM y criterios de EM/SFC.
- POTS o intolerancia ortostática.
- Disnea persistente.
- Alteraciones microvasculares.
- Fenotipos predominantemente neurocognitivos.
Esto permitiría comprobar si PASC195 representa una firma general del Covid Persistente o si identifica principalmente un subgrupo inmunovascular y de remodelado tisular.
25. Estudios relacionados: endotelio, coagulación, microcoágulos y microcirculación
Los resultados del estudio PASC195 no aparecen de forma aislada.
En los últimos años, diferentes grupos de investigación han encontrado alteraciones relacionadas con el endotelio, la coagulación, la fibrina, la inflamación vascular y la microcirculación en pacientes con Covid Persistente.
Estos trabajos no demuestran que exista un único mecanismo responsable de todos los casos, pero muestran una convergencia hacia un posible fenotipo inmunovascular en determinados subgrupos de pacientes.
Disfunción endotelial en Covid Persistente y EM/SFC: Haffke et al. (2022)
Un estudio especialmente relevante fue publicado en 2022 por Haffke y colaboradores, que analizaron marcadores relacionados con la función endotelial en pacientes con síndrome post-COVID y en pacientes con Encefalomielitis Miálgica / Síndrome de Fatiga Crónica (EM/SFC).
Los investigadores encontraron alteraciones compatibles con disfunción endotelial y cambios en distintos biomarcadores vasculares.
Este trabajo resulta especialmente interesante en relación con PASC195 porque ambos estudios apuntan, utilizando metodologías diferentes, hacia la participación del sistema vascular.
Mientras PASC195 detecta en la orina fragmentos peptídicos relacionados con:
- Colágeno y matriz extracelular.
- Fibrinógeno.
- Antitrombina III.
- Inflamación.
- Membranas basales.
Haffke et al. estudiaron alteraciones relacionadas directamente con la función endotelial.
En conjunto, ambos trabajos apoyan la hipótesis de que el sistema vascular puede desempeñar un papel importante tanto en el Covid Persistente como en determinados fenotipos de EM/SFC.
Persistencia de alteraciones endoteliales tras COVID-19
Otros estudios posteriores han encontrado evidencia de disfunción endotelial persistente después de la infección por SARS-CoV-2.
Una alteración mantenida del endotelio podría afectar a:
- La regulación del tono vascular.
- La coagulación.
- La permeabilidad de los vasos.
- La adhesión de leucocitos.
- La perfusión de los tejidos.
- La respuesta inflamatoria vascular.
Estos mecanismos podrían contribuir a síntomas multisistémicos, aunque la magnitud y relevancia de la disfunción endotelial probablemente varíen entre diferentes subgrupos de pacientes.
Microcoágulos fibrinaloides y resistencia a la fibrinólisis
Otra línea de investigación ha estudiado la presencia de estructuras anómalas formadas por fibrina y otras proteínas plasmáticas, denominadas frecuentemente microcoágulos fibrinaloides.
En 2021, Pretorius y colaboradores describieron depósitos proteicos anómalos resistentes a la degradación en muestras plasmáticas de pacientes con Covid Persistente.
En estas estructuras se identificaron proteínas relacionadas con:
- Fibrinógeno.
- Plasminógeno.
- Factor de von Willebrand.
- Alfa-2-antiplasmina.
La presencia aumentada de proteínas antifibrinolíticas podría contribuir a una mayor resistencia a la degradación de determinadas estructuras de fibrina.
Este mecanismo resulta interesante al compararlo con PASC195, ya que la firma urinaria también detectó alteraciones en fragmentos derivados del fibrinógeno y otras proteínas relacionadas con la hemostasia.
Sin embargo, ambos hallazgos no deben considerarse equivalentes.
PASC195 no es una prueba de microcoágulos.
Lo que muestran conjuntamente es que distintas técnicas experimentales están detectando alteraciones relacionadas con el sistema vascular, la coagulación o la fibrinólisis.
Nuevas técnicas para caracterizar complejos fibrinaloides circulantes
La investigación sobre estas estructuras ha continuado evolucionando.
Trabajos más recientes han utilizado técnicas estructurales y analíticas más avanzadas para estudiar complejos circulantes asociados a fibrina con características amiloidogénicas.
Uno de los objetivos es superar una limitación importante de los primeros estudios: la necesidad de desarrollar métodos estandarizados, reproducibles y cuantitativos para detectar y caracterizar estas estructuras.
Su existencia, relevancia clínica y papel causal continúan siendo objeto de investigación.
Por tanto, deben considerarse un posible biomarcador o mecanismo asociado en determinados pacientes, pero todavía no se ha demostrado que sean la causa principal del Covid Persistente ni que los tratamientos anticoagulantes sean eficaces de forma generalizada.
Inflamación, endotelio y perfil protrombótico
Un estudio publicado en 2025 por Simón-Rueda y colaboradores encontró una asociación entre:
- Disregulación inmunitaria.
- Disfunción endotelial.
- Un perfil protrombótico.
en pacientes con Covid Persistente.
Este resultado es especialmente relevante porque conecta tres mecanismos que con frecuencia se habían estudiado parcialmente por separado:
inmunidad → endotelio → coagulación.
Esta interacción encaja conceptualmente con el patrón observado en PASC195, donde aparecen simultáneamente péptidos relacionados con inflamación, componentes vasculares, fibrinógeno, antitrombina y matriz extracelular.
Una posible hipótesis integradora
Tomados en conjunto, estos estudios permiten plantear un modelo fisiopatológico integrado para determinados subgrupos:
Persistencia viral, restos antigénicos, autoinmunidad o disregulación inmunitaria
↓
Inflamación persistente y activación inmunitaria
↓
Activación o disfunción endotelial
↓
Alteraciones de coagulación, fibrinólisis y microcirculación
↓
Alteración de la eficiencia de la perfusión y del intercambio metabólico tisular
↓
Estrés metabólico y reparación tisular persistente
↓
Remodelado del colágeno y de la matriz extracelular
↓
Nuevas señales inflamatorias que podrían contribuir a perpetuar el proceso
Este modelo sigue siendo hipotético y probablemente no se aplique a todos los pacientes.
El Covid Persistente es una condición muy heterogénea y podrían coexistir diferentes fenotipos dominados por mecanismos distintos.
La relación con la Encefalomielitis Miálgica / Síndrome de Fatiga Crónica
La comparación con la EM/SFC es especialmente relevante.
El estudio de Haffke et al. encontró alteraciones relacionadas con el endotelio tanto en pacientes post-COVID como en pacientes con EM/SFC, mientras que el estudio PASC195 incluyó un pequeño grupo de pacientes con EM/SFC no relacionada con COVID-19 como controles.
Además, investigaciones recientes muestran un importante solapamiento sintomático entre ambas enfermedades.
Un amplio estudio publicado en 2025 que recogió datos de 3.925 participantes con EM/SFC y Covid Persistente encontró perfiles sintomáticos muy similares.
Entre los participantes:
- 89,7 % de los pacientes con EM/SFC reportaron malestar post-esfuerzo.
- 79,4 % de los pacientes con Covid Persistente también reportaron PEM.
Estos datos refuerzan la importante superposición clínica entre ambas enfermedades, aunque no demuestran que sean biológicamente idénticas.
PEM y ejercicio: una cuestión especialmente importante
El hecho de que el análisis in silico de PASC195 identifique la “actividad física” como una posible intervención beneficiosa debe interpretarse con especial cautela.
El malestar post-esfuerzo (PEM) constituye uno de los síntomas centrales de la EM/SFC y aparece también en una proporción importante de pacientes con Covid Persistente.
El PEM puede desencadenarse por actividad:
- Física.
- Cognitiva.
- Emocional.
- Ortostática.
El empeoramiento puede aparecer inmediatamente o de forma retardada y prolongarse durante días o incluso más tiempo.
Por ello, una intervención denominada genéricamente “actividad física” en un análisis computacional no debe confundirse con un programa convencional de ejercicio progresivo.
En pacientes con PEM, el objetivo debe ser evitar superar repetidamente el umbral individual de tolerancia.
Las estrategias de pacing o gestión de la energía intentan adaptar la actividad a la capacidad funcional disponible.
¿Qué aporta PASC195 frente a estos estudios?
La principal aportación de PASC195 es que permite observar simultáneamente múltiples procesos biológicos mediante una sola muestra de orina.
Mientras otros estudios analizan por separado:
- Biomarcadores endoteliales.
- Coagulación.
- Fibrinólisis.
- Microcoágulos o complejos fibrinaloides.
- Inflamación.
- Respuesta inmunitaria.
la peptidómica urinaria ofrece una especie de “fotografía molecular integrada”.
El hecho de que aparezcan simultáneamente alteraciones relacionadas con:
- Colágeno.
- Matriz extracelular.
- Fibrinógeno.
- Antitrombina.
- Inflamación.
- Membranas basales.
refuerza la hipótesis de que estos mecanismos podrían estar interconectados.
El siguiente paso debería ser combinar PASC195 con otros biomarcadores en los mismos pacientes para comprobar si la puntuación urinaria se relaciona con:
- Marcadores de activación endotelial.
- Función microvascular.
- Alteraciones de fibrinólisis.
- Complejos fibrinaloides circulantes.
- Marcadores inflamatorios.
- Perfusión cerebral.
- Disautonomía y POTS.
- Severidad del PEM.
Este enfoque podría permitir identificar subgrupos biológicos de Covid Persistente y avanzar hacia tratamientos más personalizados.
26. ¿Qué significa este estudio para los pacientes?
El principal valor del trabajo no es que exista ya un análisis de orina disponible para diagnosticar el Covid Persistente.
Su importancia es demostrar que la enfermedad puede asociarse a una huella molecular objetiva y medible.
Los cambios encontrados afectan a vías biológicas concretas:
- Colágeno y matriz extracelular.
- Endotelio y sistema vascular.
- Coagulación y hemostasia.
- Inflamación.
Esto aporta nuevas evidencias de que el Covid Persistente puede asociarse a alteraciones biológicas objetivables y multisistémicas.
Además, abre una posibilidad especialmente interesante: que los futuros biomarcadores no se utilicen únicamente para diagnosticar, sino también para identificar diferentes mecanismos y subgrupos de pacientes.
27. Conclusión
El estudio de Gülmez y colaboradores identifica una prometedora firma peptidómica urinaria formada por 195 péptidos —PASC195— asociada al Covid Persistente.
La característica más llamativa es el predominio de fragmentos derivados del colágeno, acompañado de alteraciones en proteínas relacionadas con la inflamación, coagulación, matriz extracelular y función endotelial.
Los resultados permiten plantear un posible eje fisiopatológico interconectado:
inflamación → disfunción endotelial → alteraciones hemostáticas y microvasculares → estrés tisular → remodelado anormal del colágeno y de la matriz extracelular.
Esta hipótesis resulta además coherente con otras líneas de investigación que han identificado disfunción endotelial, alteraciones de la coagulación y fibrinólisis, estructuras fibrinaloides anómalas y perfiles inmunovasculares en determinados pacientes con Covid Persistente.
PASC195 alcanzó una elevada capacidad discriminativa en la cohorte inicial, con valores de AUC superiores a 0,94, pero todavía no puede considerarse un test diagnóstico clínico universalmente validado para el Covid Persistente.
La necesidad de validación externa, la heterogeneidad de la enfermedad y las diferencias observadas entre cohortes muestran que aún queda mucho trabajo por realizar.
Quizá el potencial más importante de esta tecnología no sea únicamente diagnosticar el Covid Persistente, sino ayudar a identificar subgrupos biológicos y seleccionar tratamientos dirigidos a los mecanismos predominantes en cada paciente.
Si futuros estudios confirman estos resultados, la peptidómica urinaria podría convertirse en una herramienta de gran interés para avanzar hacia una medicina de precisión en el Covid Persistente.
Bibliografía
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Nota importante: La identificación de alteraciones endoteliales, peptidómicas, de coagulación o de estructuras fibrinaloides no demuestra que exista un único mecanismo responsable del Covid Persistente. Algunos de estos hallazgos, especialmente los relacionados con microcoágulos y posibles tratamientos dirigidos a la coagulación, continúan siendo objeto de investigación y requieren validación mediante estudios independientes y ensayos clínicos controlados.
Asimismo, las intervenciones terapéuticas identificadas mediante el análisis in silico del estudio PASC195 constituyen hipótesis de investigación y no recomendaciones terapéuticas. No deben utilizarse para justificar automedicación ni cambios de tratamiento sin valoración médica individualizada.
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