En los últimos años, el grupo de Etheresia Pretorius y Douglas Kell ha popularizado la idea de que en la covid persistente existe una coagulopatía microvascular caracterizada por microcoágulos de fibrina tipo amiloide y plaquetas hiperactivadas. Estos hallazgos han llevado a proponer una “triple terapia” anticoagulante/antiagregante para intentar disolver esos microcoágulos y normalizar el flujo sanguíneo. (Kell, Pretorius et al, 2022).
Este enfoque ha generado mucha esperanza aunque también algo de controversia. En este artículo hablaremos de:
- En qué consiste exactamente la triple terapia de Pretorius
- Qué evidencia científica hay hasta ahora
- Cuáles son sus riesgos y limitaciones
- Cómo se conecta este enfoque con otros fármacos que también están en el radar, como cilostazol y dipiridamol
Aviso importante: todo la información que hay en este artículo es descriptiva. Son pautas experimentales, fuera de ficha técnica, con riesgo significativo de sangrado. No es una recomendación de tratamiento ni debe usarse para automedicarse.
1. De los microcoágulos a la idea de tratar la sangre
1.1. Microcoágulos y plaquetas hiperactivadas en covid persistente
En 2021–2022, el grupo de Pretorius describió en personas con covid persistente:
- Microcoágulos de fibrina “amiloide” en el plasma, muy resistentes a la fibrinólisis.
- Plaquetas hiperactivadas, con marcadores de activación elevados y tendencia a agregarse.
- Asociación entre estos hallazgos y síntomas como fatiga, disnea, dolor torácico, “brain fog”, dolores musculares y articulares, etc.
La hipótesis es sencilla (y muy intuitiva para quienes sufrimos esto): si tienes el sistema lleno de microtrombos que obstruyen capilares, el intercambio de oxígeno empeora, aparece hipoxia tisular, inflamación y disfunción endotelial persistente.
1.2. ¿Por qué una triple terapia?
Si microcoágulos + plaquetas hiperactivas son parte del problema, la lógica de Pretorius es:
- Evitar que las plaquetas sigan formando trombos → antiagregantes.
- Reducir la generación de nueva fibrina y trombina → anticoagulante.
- Mantener esto el tiempo suficiente para que el endotelio se recupere y el organismo pueda limpiar los microcoágulos ya existentes.
De ahí nace la propuesta de triple terapia.
2. ¿En qué consiste la triple terapia de Pretorius?
La pauta más citada (preprint de Laubscher et al. y documentos derivados) es:
- Doble antiagregación (DAPT)
- Clopidogrel 75 mg una vez al día
- Aspirina 75 mg una vez al día
- Anticoagulante oral directo (DOAC)
- Apixabán 5 mg dos veces al día
- Protección gástrica
- Inhibidor de bomba de protones: pantoprazol 40 mg/día
- Duración típica en los estudios iniciales
- En el estudio de 2022 se pautó durante 1 mes, con seguimiento clínico y, en algunos casos, monitorización de coagulación (p.ej., TEG/ROTEM) para evitar estados hipocoagulables.
- En otro estudio posterior, la triple terapia se mantuvo durante 4-6 meses.
La idea es que, con esta combinación, se frena la formación de nuevos trombos y se facilita que el organismo vaya “limpiando” los microcoágulos ya presentes, permitiendo que la capa endotelial se recupere. En algunos textos se habla de una “ventana” de 3–4 semanas para que el endotelio se repare aunque en otros artículos ese tiempo aumenta hasta lls 6 meses.
3. ¿Qué resultados reportan los estudios de Pretorius?
3.1. Estudios observacionales y preprints
El trabajo clave es el preprint titulado “Combined triple treatment of fibrin amyloid microclots and platelet pathology in individuals with Long COVID/PASC can resolve their persistent symptoms” (Pretorius et al., 2021).
- Se partió de un registro de pacientes con covid persistente (PASC) en Sudáfrica.
- En todos ellos se observaron microcoágulos y plaquetas hiperactivadas.
- Un subgrupo de 24 pacientes fue tratado con la triple terapia descrita.
Según el preprint:
- Muchos pacientes reportaron mejoría clínica importante (fatiga, disnea, dolor, cognición) tras aproximadamente un mes de tratamiento.
- En paralelo, se observó una reducción de los microcoágulos y de la activación plaquetaria en las muestras de sangre analizadas con tinciones específicas (p. ej., Thioflavina T).
3.2. Evidencia complementaria y eco en la literatura
- Otras publicaciones del grupo han consolidado la idea de que los microcoágulos son frecuentes en covid persistente y podrían ser una diana terapéutica.
- Documentos de revisión y materiales docentes (por ejemplo, de la Universidad de Oregón) recogen esta triple terapia como un protocolo experimental, subrayando que no es todavía práctica estándar ni está validada por ensayos clínicos aleatorizados.
Algunos blogs especializados en covid persistente y EM/SFC también han difundido la experiencia de Pretorius, enfatizando tanto las mejorías reportadas como la necesidad urgente de ensayos controlados.
4. Limitaciones importantes de la evidencia
Aquí viene la parte incómoda pero necesaria:
- Preprints y estudios observacionales
- El trabajo principal de triple terapia es un preprint, no un ensayo revisado y publicado en una revista de alto impacto.
- No hay grupo control randomizado ni ciego. Eso significa que no podemos descartar efectos placebo, regresión a la media u otros sesgos.
- Selección de pacientes
- Los pacientes proceden de un registro específico; no es seguro que representen a toda la población con covid persistente.
- Generalización limitada
- Que un subgrupo mejore con triple terapia no implica que todo paciente con covid persistente deba recibir anticoagulantes potentes.
- Tampoco está claro cuánto dura el beneficio ni qué pasa tras suspender el tratamiento.
- Resultados contradictorios con DOACs en otros contextos
- Ensayos con apixabán u otros anticoagulantes en contexto post-COVID o tromboprofilaxis no siempre han mostrado beneficios claros, lo que añade incertidumbre sobre el papel de los DOAC por sí solos en la covid persistente.
En resumen: la triple terapia es una propuesta muy interesante, con una lógica fisiopatológica potente, pero la evidencia sigue siendo preliminar.
5. Riesgos y precauciones: el precio de anticoagular “a lo grande”
La combinación de aspirina + clopidogrel + apixabán es una terapia altamente antitrombótica, similar en intensidad a lo que se utiliza en algunos pacientes con stent coronario, fibrilación auricular o riesgo trombótico muy alto.
Los riesgos principales:
- Hemorragias mayores (digestivas, intracraneales, etc.).
- Interacciones farmacológicas (antidepresivos, antiinflamatorios no esteroideos, corticoides, suplementos, etc.).
- Necesidad de función renal y hepática adecuadas para metabolizar los fármacos.
- Mayor riesgo si el paciente tiene antecedentes de sangrado, úlcera, aneurismas, malformaciones vasculares, etc.
Por eso, incluso los propios materiales que describen el protocolo insisten en:
- Hacer una valoración individual** del riesgo trombótico vs. hemorrágico.
- Monitorizar la coagulación (p. ej., TEG/ROTEM) para evitar pasarse al extremo hipocoagulable.
- No considerar la triple terapia como “estándar”, sino como estrategia experimental en manos de equipos con experiencia en hemostasia.
6. Antiagregantes y anticoagulantes utilizados en COVID persistente
La implicación de alteraciones de la coagulación y fenómenos microtrombóticos en la covid persistente ha llevado a considerar el uso de fármacos antitrombóticos (antiagregantes y anticoagulantes), especialmente cuando se sospecha un componente de microcoagulopatía endotelial, shunting capilar y alteración perfusional.
La triple terapia de Pretorius se fundamenta precisamente en combinar ambos grupos farmacológicos, buscando una actuación simultánea sobre plaquetas, fibrina y trombina.
Se detallan los mecanismos y características de los principales grupos implicados.
6.1 Antiagregantes plaquetarios
Su objetivo es inhibir la activación y agregación de plaquetas para evitar la formación de microtrombos
🔹 Ácido acetilsalicílico (aspirina)
- Inhibe de forma irreversible COX-1, bloqueando la síntesis de tromboxano A2 → reduce agregación plaquetaria.
- También tiene efecto antiinflamatorio leve y modulación de vías prostanoides.
- Usado ampliamente en prevención cardiovascular.
- Ventajas: bajo coste, datos abundantes en enfermedad vascular.
- Limitaciones: resistencia en algunos pacientes; riesgo de hemorragia digestiva; impacto limitado cuando la activación plaquetaria es mediada por mecanismos inflamatorios no dependientes de TXA2 (como sucede en parte en COVID/SFC).
🔹 Clopidogrel
- Inhibidor del receptor P2Y12 ADP, impide activación plaquetaria.
- Produce una antiagregación más completa que la aspirina.
- Es el segundo pilar antiagregante en la triple terapia.
- Ventajas: mejor acción en agregación inflamatoria; menos irritación gástrica que la aspirina.
- Riesgos: variabilidad en metabolización (CYP2C19); sangrado moderado-alto si se combina con anticoagulantes.
🔹 Ticagrelor y prasugrel
- Más potentes que clopidogrel.
- Se han usado en síndromes coronarios agudos.
- No recomendados en COVID persistente actualmente por riesgo hemorrágico muy alto y ausencia de estudios específicos.
🔹 Dipiridamol
Antiagregante suave que inhibe la recaptación de adenosina y la fosfodiesterasa (PDE), reduciendo la activación plaquetaria.
Produce vasodilatación, mejora de la microcirculación y efecto antiinflamatorio endotelial.
Ventajas:
- Perfil de seguridad más favorable que clopidogrel/ticagrelor.
- Útil en hipoperfusión, disfunción autonómica y fatiga vascular.
- Puede mejorar perfusión cerebral y síntomas asociados.
Limitaciones:
- Antiagregación más débil que los inhibidores P2Y12.
- No forma parte de la triple terapia por falta de estudios específicos.
- Su utilidad parece centrarse más en modulación endotelial que en antiagregación potente.
6.2. Anticoagulantes (inhibidores de la cascada de coagulación)
Actúan sobre factores de la coagulación (trombina, factor X activado, etc.), evitando la formación de fibrina y estabilización del trombo.
🔹 Apixabán (Eliquis. usado en la triple terapia)
- Inhibidor directo del Factor Xa.
- Efecto rápido e independiente de INR.
- Utilizado a dosis plenas en el protocolo Pretorius.
- Importante: en ese protocolo se usa la dosis terapéutica, no profiláctica (5 mg cada 12h).
- Riesgo elevado de hemorragia, especialmente combinado con antiagregantes.
🔹 Rivaroxabán (Xarelto)
- Similar a apixabán, pero con mayor variabilidad de acción.
- Se ha usado en COVID aguda con resultados mixtos.
- No se incluye en protocolos de COVID persistente porque:
- Mayor riesgo gastrointestinal.
- Menor seguridad comparado con apixabán.
- Peor tolerabilidad en tratamientos prolongados.
🔹 Edoxabán (Factor Xa)
- Menos conocido pero también inhibidor del Factor Xa.
- Perfil estable y seguro.
- Uso limitado en Long COVID por falta de datos y menor disponibilidad.
🔹 Dabigatrán (Pradaxa. inhibidor directo de trombina – Factor IIa)
- Único DOAC que actúa directamente sobre trombina (IIa).
- Efecto anticoagulante potente.
- Puede causar molestias gastrointestinales.
- No se ha evaluado en protocolos de microcoagulación en COVID persistente.
- Dispone de antídoto inmediato (idarucizumab).
🔹 Heparinas de bajo peso molecular (HBPM)
(Ej.: Enoxaparina, Tinzaparina)
- Usadas en hospitalización por COVID aguda por su efecto rápido.
- En COVID persistente no se recomiendan en ambulatorio salvo:
- Trombosis confirmada (TVP, TEP).
- Riesgo trombótico mayor.
- No aptas para uso crónico por riesgo hemorrágico y necesidad de inyecciones diarias.
🔹 Heparina no fraccionada (HNF)
- Solo usada en entorno hospitalario.
- Requiere monitorizar aPTT.
- No tiene utilidad práctica en COVID persistente.
🔹 Fondaparinux (inhibidor sintético de Factor Xa)
- Alternativa subcutánea cuando no puede usarse HBPM.
- No estudiado en COVID persistente.
- Riesgo hemorrágico similar a HBPM.
🔹 Warfarina / Acenocumarol (Sintrom) – antagonistas de vitamina K
- Inhiben la síntesis de factores II, VII, IX y X.
- Requieren monitorización INR frecuente.
- Sensibles a dieta y múltiples interacciones.
- No recomendadas en protocolos Long COVID por:
- Variabilidad extrema.
- Peor estabilidad.
- Mayor riesgo de hemorragia intracraneal.
- Solo indicadas si el paciente tiene:
- Válvula mecánica,
- Síndrome antifosfolípido,
- O contraindicación para DOAC.
🔹 Bivalirudina / Argatroban (inhibidores parenterales de trombina)
- Uso hospitalario exclusivo.
- Indicados en trombocitopenia inducida por heparina (HIT).
- Sin papel en COVID persistente.
📌 Resumen comparativo antiagregantes vs anticoagulantes
| Grupo | Ejemplos | Dianas principales | Nivel eficacia microcoágulos | Riesgo hemorragia |
|---|---|---|---|---|
| Antiagregantes | Aspirina, Clopidogrel | Plaquetas | Moderado | Bajo-medio |
| Anticoagulantes | Apixabán, Rivaroxabán | Factor X, trombina | Moderado-alto | Medio-alto |
| Triple terapia (Pretorius) | ASA + Clopidogrel + Apixabán | Plaquetas + fibrina | Muy alto | Muy alto |
7. Tratamientos alternativos y moduladores microcirculatorios
Además de fármacos antitrombóticos directos, existen tratamientos que modulan la microcirculación, mejoran la deformabilidad celular, protegen el endotelio o actúan sobre la viscosidad y el estrés oxidativo. Algunos se están explorando como posibles alternativas o complementos a la terapia antitrombótica clásica.
7.1. Pentoxifilina
- Derivado de la xantina.
- Mejora la deformabilidad eritrocitaria, reduce viscosidad sanguínea y disminuye agregación plaquetaria leve.
- Efecto anti-TNF alfa y antiinflamatorio vascular.
- Usada en enfermedad vascular periférica, hipoxia tisular crónica.
- Posiblemente útil en “fenómeno de shunting” y perfusión heterogénea capilar, descritos en pacientes con disfunción microvascular tipo EM/SFC y COVID persistente.
- Existe riesgo real de reducir capacidad funcional de los Linfocitos Natural Killer y por tanto, disminuir la capacidad del sistema inmune frente a infecciones de herpesvirus y células cancerígenas.
📍 Punto de interés: Pentoxifilina mejora la microcirculación no solo reduciendo coágulos, sino ayudando a los glóbulos rojos a atravesar capilares dañados o estrechados. En algunos casos se ha observado aumento temporal de la presión arterial, probablemente por mayor perfusión sistémica.
7.2. Cilostazol
- Inhibe PDE3, aumentando cAMP → antiagregante + vasodilatador.
- Aumenta liberación de óxido nítrico y mejora función endotelial.
- Menos riesgo hemorrágico que antiagregantes tradicionales.
- Evidencia en claudicación intermitente y casos vasculares COVID (“COVID toes”, perniosis, etc.).
- Podría ser candidato intermedio entre antiagregante clásico y modulador endotelial, con especial interés en pacientes con fenómenos vasculares y sin alto riesgo trombótico.
7.3. Dipiridamol
- Inhibe PDE5 y recaptación de adenosina.
- Acción antiagregante suave + vasodilatación + antiinflamación endotelial.
- Interesante para fatiga vascular y microcirculación cerebral.
- Mejor perfil de seguridad que clopidogrel, aunque menos potente.
- Se ha propuesto como “antiinflamatorio vascular moderado” en COVID agudo y persistente.
7.3. Sulodexida
- La sulodexida (Aterina) está compuesta por Glicosaminoglicanos purificados (80% heparán sulfato + 20% dermatán sulfato).
- Restauración del glicocálix endotelial, clave en COVID persistente.
- Acción antitrombótica leve sin inhibir significativamente la coagulación sistémica.
- Interesante en perfiles de endotelitis crónica sin hipercoagulabilidad severa.
- Posible uso de mantenimiento tras terapia agresiva.
7.4. Otros con interés complementario
| Tratamiento | Mecanismo principal | Relación con COVID persistente/SFC |
|---|---|---|
| NAC (N-acetilcisteína) | Antioxidante + disruptor de fibrina | Estudios en microcoágulos |
| Nattokinasa / Lumbroquinasa | Enzimas fibrinolíticas | Rompen fibrina / biofilms (microcoágulos) |
| Colchicina | Antiinflamatoria vascular, inhibe NLRP3 | Datos en pericarditis y COVID |
| Estatinas | Modulan endotelio y vías inflamatorias | En estudio en Covid Persistente |
- La triple terapia se basa en bloquear de forma intensa los mecanismos de agregación y coagulación, útil posiblemente en perfil de microcoagulopatía severa.
- Las terapias como cilostazol, pentoxifilina, dipiridamol o sulodexida actúan con menor fuerza antitrombótica, pero con mejor perfil endotelial, perfusional y reológico.
- Podrían representar opciones más moduladoras y sostenibles en el tiempo, especialmente cuando hay:
- Hipoperfusión sin trombosis evidente
- Disfunción autonómica + alteración barorreceptores
- Riesgo hemorrágico elevado
- Necesidad de enfoque progresivo/escalonado
8. Triple terapia “dura” vs. estrategias más finas: preguntas abiertas
Desde el punto de vista fisiopatológico, es comprensible que muchas personas con covid persistente y SFC/EM miren con interés:
- La triple terapia de Pretorius, por su acción potente sobre microcoágulos y plaquetas.
- Fármacos como cilostazol o dipiridamol, por su combinación de efecto antiagregante, vasodilatador y posible protección endotelial, quizá con menor riesgo de sangrado grave que una triple terapia clásica.
Pero la realidad actual es:
- No hay ensayos comparativos entre triple terapia y monoterapia/terapia dual con cilostazol/dipiridamol en covid persistente.
- Desconocemos:
- Qué perfiles de paciente se benefician más de cada estrategia.
- Qué dosis y duración son óptimas.
- Cómo combinarlos con otras intervenciones (antivirales, antiinflamatorios, tratamientos autonómicos, etc.).
Por ahora, todo lo que se hace en este campo es medicina de vanguardia con un grado alto de incertidumbre.
9. Claves prácticas para pacientes y profesionales
Si estás considerando este tema con tu médico o quieres escribir sobre ello (como es mi caso), creo que es importante subrayar:
- La hipótesis de los microcoágulos y la endotelitis es coherente con muchos síntomas de covid persistente y SFC/EM, y la evidencia a favor de que hay algún tipo de coagulopatía crónica está creciendo.
- La triple terapia de Pretorius (aspirina + clopidogrel + apixabán) es:
- Fisiopatológicamente lógica.
- Respaldada por series de casos y preprints con resultados muy llamativos.
- Pero también con riesgo elevado de sangrado y sin ensayos clínicos randomizados que permitan recomendarla de forma rutinaria.
- Fármacos como cilostazol y dipiridamol:
- Tienen un historial más largo en enfermedad vascular, con datos sólidos de mejora de la microcirculación y de la función endotelial.
- En COVID/covid persistente siguen en fase de repurposing teórico o con estudios pequeños / casos clínicos, no como algo ya establecido.
- Cualquier decisión sobre anticoagulación prolongada debe hacerse:
- Paciente a paciente,
- Valorando riesgo trombótico vs. hemorrágico,
- Con monitorización adecuada,
- Idealmente en unidades con experiencia en hemostasia, covid persistente y SFC/EM.
10. Conclusiones
La triple terapia de Pretorius es una de las propuestas más visibles para abordar el componente vascular de la covid persistente: aspira a cortar de raíz tanto la formación de microcoágulos como la hiperactivación plaquetaria. Los datos preliminares son muy prometedores, pero el nivel de evidencia sigue siendo bajo y los riesgos no son triviales.
En paralelo, fármacos como cilostazol y dipiridamol ofrecen un perfil interesante de antiagregación + protección endotelial + mejora de la microcirculación, con más bagaje en otras patologías vasculares, aunque su papel específico en covid persistente aún está por definir.
De momento, estamos en una fase de “medicina traslacional en tiempo real”: la fisiopatología se va aclarando, aparecen propuestas terapéuticas plausibles, pero aún faltan ensayos clínicos bien diseñados que nos digan:
- Quién se puede beneficiar,
- Con qué combinación,
- Durante cuánto tiempo,
- Y con qué nivel de riesgo aceptable.
Mientras tanto, creo que la mejor postura es una combinación de:
- Curiosidad científica y mente abierta,
- Prudencia clínica extrema,
- Y un compromiso fuerte con la investigación controlada para que estas ideas salgan del terreno de los preprints y las anécdotas, y se conviertan (o no) en tratamientos validados.
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