En los últimos años, el interés por los mecanismos fisiopatológicos del Síndrome de Fatiga Crónica (SFC/EM) y del Long COVID ha crecido de forma exponencial. Ambas condiciones comparten síntomas debilitantes como fatiga extrema, disfunción cognitiva, intolerancia ortostática, hipersensibilidad al esfuerzo, mareos o sensación de “niebla mental”.
Las investigaciones más recientes están revelando alteraciones biológicas profundas en ambas patologías y uno de los focos emergentes es la disfunción endotelial, un daño persistente en la capa interna de los vasos sanguíneos que puede tener implicaciones multisistémicas.
¿Qué son el endotelio y el glucocálix? ¿Por qué son claves?
El endotelio es una delgada capa de células que recubre el interior de todos los vasos sanguíneos, desde grandes arterias hasta capilares microscópicos. Lejos de ser un mero recubrimiento pasivo, estas células cumplen funciones altamente especializadas. Regulan el tono vascular (vasodilatación y vasoconstricción), controlan el paso de sustancias entre la sangre y los tejidos, modulan la coagulación sanguínea y regulan la respuesta inmunitaria e inflamatoria local.
El glucocálix endotelial, una capa compuesta por glicoproteínas y proteoglicanos, actúa como una barrera molecular y como sensor hemodinámico. Si esta estructura se daña, el resultado es una mayor permeabilidad vascular, una tendencia a la coagulación y una activación inflamatoria persistente. En el contexto de SFC y Long COVID, esta disfunción podría ser el punto de partida para un bucle de hipoxia celular, disfunción mitocondrial, inflamación crónica y daño multisistémico.
Evidencias de daño endotelial en SFC y Long COVID
1. Presencia de microcoágulos resistentes
Una de las evidencias más impactantes de los últimos años ha sido el hallazgo de microcoágulos anómalos en pacientes con Long COVID y SFC/EM. El equipo de Resia Pretorius, investigadora de la Universidad de Stellenbosch, ha demostrado mediante técnicas de microscopia fluorescente que estos microcoágulos contienen una forma anormal de fibrina tipo amiloide que los hace resistentes a la fibrinólisis, es decir, a su disolución natural por el organismo.
Estos microcoágulos están enriquecidos con proteínas inflamatorias, ácidos nucleicos y fragmentos virales, y podrían bloquear parcialmente los capilares, especialmente en tejidos muy sensibles a la hipoperfusión como el cerebro, los músculos o el intestino. Se trata de una forma de microtrombosis persistente que podría explicar muchos de los síntomas observados en estas enfermedades post-infecciosas.
- Pretorius et al., 2021 – Persistent clotting protein pathology in Long COVID/Post-Acute Sequelae of COVID-19 (PASC) is accompanied by increased levels of antiplasmin – Cardiovascular Diabetology.
- Pretorius et al., 2024 – Flow Clotometry: Measuring Amyloid Microclots in ME/CFS, Long COVID, and Healthy Samples with Imaging Flow Cytometry – Research Square
1.1 Hipótesis de hipercoagulación crónica del Dr. David Berg
Mucho antes de estos descubrimientos, el hematólogo estadounidense Dr. David Berg, fundador de Hemex Laboratories, ya había propuesto en los años 90 una teoría de hipercoagulabilidad crónica como causa de síntomas en pacientes con SFC. Según su modelo, ciertas infecciones virales (como EBV, CMV o HHV-6) podían desencadenar un estado inflamatorio y protrombótico mantenido, con producción excesiva de trombina y fibrina. Esta fibrina formaría una «red» que cubriría las paredes de los capilares, impidiendo el intercambio adecuado de oxígeno y nutrientes.
Aunque en su momento su teoría fue considerada especulativa, los hallazgos recientes de Pretorius, Kell y otros equipos están dando respaldo experimental a muchas de sus ideas iniciales.
- Joseph Brewer & Berg, D. (2001).
Hypercoaguable State Associated with Active Human Herpesvirus-6 (HHV-6) Viremia in Patients with Chronic Fatigue Syndrome. Journal Of Chronic Fatigue Syndrome, - Berg, D. (1999-2012).
Especialista en EM/SFC, Fibromialgia y Síndrome de la Guerra del Golfo. Hemex Labs
2. Marcadores elevados de activación endotelial
Diversos estudios en pacientes con Long COVID han detectado niveles elevados de moléculas de adhesión endotelial como VCAM-1, ICAM-1 y P-selectina, que indican activación del endotelio. También se han observado aumentos en TGF-β1, endoglina, y otros mediadores inflamatorios que sugieren un estado de disfunción vascular crónica. Estos marcadores también se han documentado en algunos pacientes con SFC/EM, lo que refuerza la hipótesis de un mecanismo compartido.
Además, tanto en SFC como en Long COVID se ha encontrado una reducción del óxido nítrico (NO), una molécula vasodilatadora producida por el endotelio que también actúa como antioxidante y antiinflamatorio. Su deficiencia puede favorecer la vasoconstricción, la coagulación y la adhesión celular.
- Maes M, Twisk FN., 2010.
Chronic fatigue syndrome: Harvey and Wessely’s (bio)psychosocial model versus a bio(psychosocial) model based on inflammatory and oxidative and nitrosative stress pathways. BMC Medicine - Jean A. Monro & Basant K. Puri, 2018.
A Molecular Neurobiological Approach to Understanding the Aetiology of Chronic Fatigue Syndrome (Myalgic Encephalomyelitis or Systemic Exertion Intolerance Disease) with Treatment Implications. Mol Neurobiol - Charfeddine S, Ibn Hadj Amor H, Mosbah I, et al., 2023.
Persistent Endothelial Lung Damage and Impaired Diffusion Capacity in Long COVID.
Journal of Personalized Medicine.
3. Hipoperfusión cerebral y muscular
Estudios de imagen funcional (Doppler transcraneal, PET, RM) han mostrado que en pacientes con SFC/EM y Long COVID el flujo sanguíneo cerebral puede reducirse entre un 20 y un 40% al pasar de estar tumbados a estar de pie. Esta hipoperfusión está relacionada con síntomas como niebla mental, dificultad para concentrarse, mareo o sensación de desmayo. Se ha observado también reducción del flujo en músculo esquelético durante el esfuerzo, lo que podría explicar la fatiga y el dolor post-esfuerzo.
- Van Campen, et al. 2020
Cerebral blood flow is reduced in ME/CFS during head‑up tilt testing even in the absence of hypotension or tachycardia: A quantitative, controlled study using Doppler echography. Clinical Neurophysiology Practice. - Van Campen, et al. 2021
Cerebral blood flow remains reduced after tilt testing in myalgic encephalomyelitis/ chronic fatigue syndrome patients. Clinical Neurophysiology Practice. - McCully, et al. 2003
Muscle metabolism with blood flow restriction in chronic fatigue syndrome. Journal of Applied Physiology.
4. Daño al glucocálix endotelial
El glucocálix es especialmente vulnerable al ataque de especies reactivas de oxígeno (ROS), proteasas como la elastasa y citocinas proinflamatorias liberadas en infecciones virales o procesos autoinmunes. La degradación del glucocálix genera una superficie endotelial más permeable y proinflamatoria, facilitando la adhesión de leucocitos y plaquetas, el paso de toxinas y el inicio de procesos de coagulación anómala.
En COVID-19 agudo se ha demostrado la destrucción del glucocálix como uno de los mecanismos que agravan el daño multiorgánico. Se cree que este daño podría persistir en pacientes con Long COVID, e incluso en algunos con SFC/EM que desarrollaron la enfermedad tras infecciones virales. La restauración del glucocálix está siendo investigada como diana terapéutica.
- Fraser et al., 2020
Endothelial Glycocalyx Damage in Critically Ill Adult Patients with COVID‑19. PubMed Central
Estudio en pacientes críticos con COVID-19 (adultos) que confirma elevación significativa de syndecan‑1, marcador de daño al glucocálix, y correlación con hipercoagulación microvascular.
rotecting the endothelial glycocalyx in COVID-19 - Emira Adam Tay et al., 2024
Protecting the endothelial glycocalyx in COVID-19
Revisión sobre el papel del glucocálix en COVID-19 y Long COVID. Se plantea que su disrupción puede mantenerse en el tiempo, y se proponen estrategias terapéuticas para proteger o restaurar esta capa endotelial. - Charfeddine et al., 2022
Sulodexide significantly improves endothelial dysfunction and alleviates chest pain and palpitations in Long COVID. PubMed Central
5. Disautonomía y vasoconstricción mantenida
Varios estudios han evidenciado una alteración en el control autonómico del sistema cardiovascular en SFC y Long COVID. El modelo propuesto por Wirth y Scheibenbogen plantea que la activación simpática crónica, posiblemente inducida por autoanticuerpos contra receptores β-adrenérgicos o muscarínicos, provoca una vasoconstricción sostenida en tejidos periféricos. Esto impide una adecuada redistribución del flujo sanguíneo durante el esfuerzo o los cambios posturales, generando hipoperfusión e hipoxia tisular funcional.
Este mecanismo también podría explicar fenómenos como la intolerancia ortostática, el síndrome de taquicardia postural (POTS) y la sensación de fatiga inmediata tras esfuerzos leves. En conjunto, la disautonomía y el daño endotelial se retroalimentan, manteniendo un estado crónico de hipoxia celular.
- Eric Y. Wang et al. 2019
Diverse functional autoantibodies in patients with COVID-19. Nature - Klaus Wirth & Carmen Scheibenbogen, 2020
A Unifying Hypothesis of the Pathophysiology of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS): Recognitions from the finding of autoantibodies against ß2-adrenergic receptors
Un marco coherente para síntomas multisistémicos
La disfunción endotelial ofrece una explicación unificada para muchos de los síntomas comunes en el SFC y el Long COVID. Al comprometerse la regulación vascular, la barrera hematoencefálica, el transporte de oxígeno y la comunicación inmunitaria, se produce una cascada de efectos secundarios:
- Fatiga extrema → por hipoxia muscular y acumulación de metabolitos.
- Niebla mental y lentitud cognitiva → por hipoperfusión cerebral.
- Disnea, taquicardia postural, mareos → por disautonomía y mala regulación hemodinámica.
- Dolor músculo-esquelético → por isquemia en fibras sensibles al esfuerzo.
- Alteraciones gastrointestinales → por daño a la barrera intestinal e hipoperfusión de la mucosa.
Este modelo permite comprender por qué estas enfermedades afectan tantos sistemas distintos y por qué los tratamientos convencionales suelen ser insuficientes.
Implicaciones clínicas y terapéuticas
La identificación de la disfunción endotelial como eje central sugiere nuevas estrategias para el diagnóstico y tratamiento de SFC y Long COVID:
- Evaluación del endotelio: mediante técnicas como EndoPAT, GlycoCheck, doppler funcional, PET cerebral o análisis de biomarcadores (VCAM-1, TGF-β, P-selectina, etc.).
- Regeneración del glucocálix: con suplementos como sulodexida, rutina, escina, polifenoles, omega 3, butirato, arginina y citrulina.
- Reducción de microcoágulos: uso experimental de enzimas fibrinolíticas como nattokinasa, lumbroquinasa o serrapeptasa.
- Modulación de la respuesta inmune y viral: con antivirales, inmunomoduladores o sustancias como monolaurina, ajo negro envejecido o extracto de olivo.
- Apoyo mitocondrial: con compuestos como NADH, ubiquinol, PQQ, glutatón, ácido alfa lipoico o carnitina.
Estas intervenciones requieren más evidencia clínica, pero ya están siendo exploradas por profesionales y pacientes en protocolos individualizados.
Protocolos clínicos emergentes: el enfoque de Aguirre-Chang
El médico peruano Eduardo Aguirre-Chang ha desarrollado un protocolo terapéutico empírico y escalonado, ampliamente compartido por comunidades de pacientes, que propone abordar de forma conjunta el daño endotelial, la microcoagulación, la disfunción mitocondrial y la infección viral persistente. Su modelo se basa en evidencia observacional y propone tratamientos con enzimas fibrinolíticas, antioxidantes, suplementos vasodilatadores, antivirales naturales y nutrientes para apoyar la bioenergética celular.
- Aguirre-Chang, 2022
Prueba para el diagnóstico de síntomas de hipoxia/hipoperfusión, hipercoabilidad y microcoágulos (HHM). Research Gate - Aguirre-Chang, 2023
Protocolos para SFC. Research Gate
La medicina endotelial: aportes del Dr. José Sabán Ruiz
En España, el Dr. José Sabán Ruiz ha sido uno de los máximos exponentes del enfoque centrado en el endotelio como eje de la salud vascular. Desde hace años promueve la «medicina endotelial», según la cual la mayoría de enfermedades crónicas comparten un estado de disfunción endotelial subyacente. Aunque su trabajo se ha centrado en patologías como la diabetes, hipertensión o disfunción eréctil, sus investigaciones sobre el glucocálix, el óxido nítrico y la reparación endotelial resultan de gran interés para el estudio del SFC y el Long COVID.
- Dr. José Sabán Ruiz — especialista en Medicina Interna, Cardiometabólica y Anti‑Envejecimiento, reconocido experto en el estudio del endotelio y la salud del glucocálix. Fue fundador y director de la Unidad de Endotelio y Medicina Cardiometabólica en el Hospital Ramón y Cajal (Madrid) hasta 2020, y actualmente ejerce en D‑Medical y Vithas Estepona
Conclusión
La disfunción endotelial representa un nuevo paradigma para entender el origen fisiopatológico del Síndrome de Fatiga Crónica y del Long COVID. Lejos de ser enfermedades invisibles, comienzan a mostrar alteraciones objetivables en la microvasculatura, la perfusión y la regulación inmunometabólica. Este enfoque integrador podría transformar el modo en que se diagnostican y se tratan estas patologías, ofreciendo esperanza a millones de pacientes que hasta ahora no encontraban respuestas. La medicina del futuro deberá mirar al endotelio no como un mero revestimiento, sino como un órgano clave en el mantenimiento de la salud sistémica.
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