El Síndrome de Fatiga Crónica o Encefalomielitis Miálgica (SFC/EM) ha sido durante décadas una enfermedad mal entendida, en parte por la ausencia de biomarcadores claros y la falta de correlación entre los síntomas incapacitantes y los resultados de pruebas convencionales. Además, durante los últimos años se ha unido otra patología que comparte múltiples síntomas similares: el Covid Persistente, también con falta de entendimiento sobre su funcionamiento y evolución. Sin embargo, los hallazgos recientes en el campo de la microcoagulación, la disfunción endotelial, la rigidez eritrocitaria y el metabolismo mitocondrial están comenzando a tejer un modelo físiopatológico más coherente.
De la disfunción endotelial a la hipoperfusión
En un artículo previo explicamos cómo diversos estudios han demostrado la presencia de microcoágulos resistentes a la fibrinólisis en pacientes con EM/SFC, muy similares a los observados en COVID persistente. Estos microcoágulos, compuestos por fibrina amiloide, impiden la perfusión capilar normal, reduciendo el aporte de oxígeno a tejidos clave como el cerebro o el músculo esquelético.
A esto se suma la evidencia de hipoperfusión cerebral al ponerse de pie (Van Campen et al., 2020), con una reducción media del flujo cerebral del 26%, y que se asocia con niebla mental, mareos e intolerancia ortostática.
Rigidez eritrocitaria: el papel olvidado de los glóbulos rojos
Un estudio fundamental financiado por la Open Medicine Foundation y publicado en 2019 (Saha et al) mostró que los eritrocitos de pacientes con EM/SFC son significativamente menos deformables, con una reducción media aproximada del 70% en su capacidad de deformación en comparación con los controles.
Esta menor capacidad para adaptarse al paso por capilares contribuye a agravar la hipoperfusión, añadiendo un componente hemorreológico a la disfunción vascular. Además, puede estar potenciado por la inflamación crónica, el aumento de fibrinógeno y el desequilibrio oxidativo.
Consecuencias: hipoxia funcional y metabolismo anaeróbico
Cuando los tejidos no reciben suficiente oxígeno, el organismo recurre a la glucólisis anaeróbica, generando acumulación de lactato. Esto ha sido confirmado de forma robusta por estudios recientes, como el meta-análisis de Lim et al. (2020), que encontró una reducción del 33% en el trabajo al umbral anaeróbico en pacientes con EM/SFC al realizar una prueba cardiopulmonar de dos días, mientras que en controles aumentó un 6.5%, validando así un marcador objetivo del deterioro post-esfuerzo (PEM)
Además, estos hallazgos coinciden con pruebas de gasometría post-esfuerzo que muestran acidosis metabólica leve y acumulación de lactato en pacientes con SFC.
Disfunción mitocondrial: la fase final del ciclo
La hipoxia sostenida, el estrés oxidativo y la inflamación de bajo grado afectan directamente a las mitocondrias. Estudios como el de Naviaux et al. (2016), publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences, demostraron que pacientes con EM/SFC presentan un perfil hipometabólico asociado a disfunciones energéticas mitocondriales.
Además, el trabajo de Myhill, Booth y McLaren-Howard (2009), en International Journal of Clinical and Experimental Medicine, identificó alteraciones en la oxidación de ATP y bioenergética mitocondrial en neutrófilos, correlacionadas con la severidad de los síntomas.
En 2020, un estudio publicado en ImmunoHorizons por Prusty et al. titulado “Human Herpesvirus‑6 Reactivation, Mitochondrial Fragmentation, and the Coordination of Antiviral and Metabolic Phenotypes in ME/CFS” demostró que los sueros de pacientes con EM/SFC inducen fragmentación mitocondrial y una alteración del metabolismo energético en células sanas, reforzando la hipótesis de una disfunción mitocondrial adquirida mantenida por factores solubles en sangre.
Modelo unificado
Este conjunto de hallazgos nos permite proponer el siguiente ciclo fisiopatológico en el SFC/EM:
- Debilidad genética del tejido conectivo
- Disbiosis intestinal + aumento de permeabilidad intestinal (leaky gut)
- Inflamación crónica / reactivación viral
- Disfunción endotelial + microcoágulos
- Hipoperfusión capilar
- Eritrocitos menos deformables
- Hipoxia tisular + metabolismo anaeróbico
- Estrés oxidativo y daño mitocondrial
- Deterioro funcional progresivo y fatiga incapacitante
FASES PREDISPONENTES / VULNERABILIDAD ESTRUCTURAL
1. Debilidad genética del tejido conectivo
- Alteraciones en colágeno, matriz extracelular y uniones intercelulares.
- Esto puede afectar a:
- La barrera intestinal (epitelio digestivo + lámina propia)
- La barrera hematoencefálica (BHE)
- El endotelio vascular en general
- Resultado: mayor permeabilidad y susceptibilidad a daño inmunológico y oxidativo
2. Disbiosis intestinal + aumento de permeabilidad intestinal (leaky gut)
- Entrada de LPS y otros metabolitos microbianos al torrente sanguíneo
- Activación inmune sistémica → inflamación crónica de bajo grado
- Posible activación de mastocitos, alteración del eje microbiota-intestino-cerebro
FAses de la enfermedad
3. Reactivación viral / infección persistente: inflamación crónica
- Infecciones latentes (como EBV, CMV, HHV-6/7, etc.) pueden reactivarse ante disfunción inmune.
- También puede haber infecciones persistentes de bajo grado difíciles de detectar (bacterianas, virales, micóticas).
- Esto mantiene una activación inmunitaria crónica, con producción de citoquinas proinflamatorias (IL-1β, IL-6, TNF-α).
- Resultado: neuroinflamación, activación glial, disfunción del sistema inmune y aumento del estrés oxidativo.
4. Disfunción endotelial + microcoágulos + activación plaquetaria
- La inflamación crónica daña el endotelio vascular, lo que favorece:
- Formación de microcoágulos ricos en fibrina, plaquetas o incluso restos celulares (como membranas de eritrocitos).
- Activación del sistema de coagulación y del complemento.
- Acumulación de marcadores como PAI-1, vWF, fragmentos de d-dímero, etc.
- Resultado: obstrucción microvascular que dificulta la perfusión tisular y el intercambio de oxígeno/nutrientes.
5. Hipoperfusión capilar (↓ oxígeno y nutrientes)
- El daño endotelial y los microcoágulos reducen el flujo capilar, especialmente en tejidos de alta demanda como:
- Cerebro, músculo esquelético, intestino.
- Resultado: hipoxia local, acumulación de desechos metabólicos, reducción del aclarado de toxinas y CO₂.
6. Eritrocitos menos deformables → más obstrucción microvascular
- En EM/SFC se ha observado que los eritrocitos pierden flexibilidad, probablemente por:
- Estrés oxidativo
- Alteraciones de membrana (oxidación lipídica, alteración de citoesqueleto)
- Esto impide que pasen adecuadamente por los capilares estrechos.
- Resultado: se agrava la hipoperfusión, y se perpetúa el daño microvascular.
7. Hipoxia tisular → cambio a metabolismo anaeróbico
- En condiciones de hipoxia, las células cambian su metabolismo:
- De oxidación mitocondrial (eficiente) → a glucólisis anaeróbica (ineficiente).
- Esto produce ácido láctico, reduce el ATP disponible y aumenta el estrés metabólico.
- Resultado: fatiga rápida, acumulación de lactato, acidosis y disfunción muscular y neurológica.
8. Estrés oxidativo + daño mitocondrial acumulativo
- La hipoxia, los radicales libres y la inflamación crónica dañan las mitocondrias:
- Disminución de la producción de energía (ATP)
- Aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS)
- Alteración del reciclaje mitocondrial (mitofagia disfuncional)
- Resultado: disminución crónica de la capacidad energética celular, especialmente en células con alta demanda como neuronas, miocitos y células inmunes.
9. Deterioro funcional progresivo y fatiga incapacitante
- Todo el ciclo anterior conduce a:
- Reducción persistente de la capacidad funcional (física y cognitiva)
- Sensibilidad exacerbada al esfuerzo (PEM): incluso actividades leves agravan el estado general
- Disfunciones multisistémicas: cognitivas, autonómicas, digestivas, inmunológicas…
- Resultado: síndrome clínico de EM/SFC, con variabilidad individual según carga genética, infecciones previas y estado del eje intestino-cerebro.
Perspectivas terapéuticas
Comprender este ciclo permite identificar posibles dianas terapéuticas:
- Antioxidantes mitocondriales (NADH, CoQ10, glutatión, sulforafano)
- Agentes antiagregantes y fibrinolíticos (Adiro, lumbroquinasa, nattokinasa)
- Reguladores endoteliales (arginina, citrulina, extracto de hoja de olivo)
- Moduladores inmunes naturales (baicalina, luteolina, andrographis)
Todo ello debe acompañarse de monitorización con biomarcadores como PCR-ultrasensible, homocisteína, fibrinógeno, Lipoproteína(a), VCM, lactato post-esfuerzo y IL-6.
Conclusión
La evidencia acumulada sobre rigidez eritrocitaria, hipoperfusión y disfunción mitocondrial aporta piezas fundamentales al rompecabezas del SFC/EM. Al integrar estos hallazgos con las alteraciones vasculares y el metabolismo celular, nos acercamos no solo a una mejor comprensión de la enfermedad, sino también a estrategias diagnósticas y terapéuticas más eficaces y personalizadas.
En los últimos años, diversos estudios han explorado estrategias farmacológicas y nutracéuticas dirigidas a los microcoágulos fibrinoides y la disfunción endotelial, con resultados prometedores pero aún experimentales. Estas terapias buscan aliviar síntomas clave como fatiga, niebla mental y disnea; siempre bajo estricta supervisión médica.
1. Triple terapia combinada de Pretorius (antiagregante + anticoagulante + PPI)
- Un gran estudio en Sudáfrica con 91 pacientes de Long COVID usó clopidogrel + aspirina (antiagregantes), apixabán (anticoagulante) y omeprazol/pantoprazol (protección gástrica). Tras 3–6 meses, se observó una reducción significativa de microcoágulos y una notable mejoría clínica en síntomas clave.
- Este mismo régimen fue replicado en otro grupo más pequeño, confirmando mejoras similares, aunque sin controles aleatorizados y con seguimiento limitado .
2. Terapia guiada por TEG® / tromboelastografía
- Emplear TEG® y mapeo plaquetario ayuda a personalizar el tratamiento anticoagulante, reduciendo el riesgo hemorrágico sin comprometer la eficacia .
3. Enzimas fibrinolíticas naturales
- En ensayos in vitro y pequeños estudios clínicos, se ha evaluado la nattokinasa, con capacidad para degradar microcoágulos y reducir inhibidores de fibrinolisis sin toxicidad
- También se investiga la lumbroquinasa, aunque con menor volumen de evidencia disponible
4. Otras terapias en fase preclínica o emergente
- Compuestos como ramatroban, emricasan y rimeporide aparecen en revisiones recientes como posibles agentes para corregir la hipercoagulabilidad y mejorar el estado vascular.
- Estudios automatizados han confirmado, además, que la nattokinasa rompe eficazmente los fibrinaloides, lo que refuerza su potencial como terapia segura y complementaria.
🔬 En perspectiva
- Triple terapia combinada y TEG® representan las estrategias más avanzadas, con evidencia clínica emergente aunque limitada.
- Las enzimas fibrinolíticas naturales son más seguras, aunque su eficacia clínica directa aún debe confirmarse en ensayos controlados.
- Todas las terapias mencionadas reducen microcoágulos y se correlacionan con mejoras sintomáticas, pero falta validación definitiva mediante ensayos aleatorizados y controlados.
✅ Conclusión
Estas terapias ofrecen una esperanza real para abordar la patología vascular subyacente en Long COVID y SFC/EM. Sin embargo, hasta que se disponga de resultados de ensayos clínicos robustos, su uso debe realizarse solo bajo supervisión médica especializada y con evaluación previa del riesgo hemorrágico.
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