Un estudio publicado en julio de 2026 aporta nuevas evidencias sobre los posibles mecanismos responsables de la niebla mental, la lentitud cognitiva y las dificultades psicomotoras que pueden persistir después de la COVID-19.
Los investigadores observaron que, entre las mujeres que habían sido hospitalizadas por la infección, una mayor inflamación sistémica durante la fase aguda se relacionaba con alteraciones posteriores de la microestructura de la sustancia blanca cerebral. Esta asociación no se encontró en los hombres.
Los resultados plantean que la inflamación inicial podría dejar una huella cerebral persistente dependiente del sexo, capaz de afectar a la eficiencia con la que distintas regiones del cerebro se comunican entre sí.
1. ¿Qué Investigó el Estudio?
El trabajo, titulado “Sex-Specific Association Between Acute COVID-19 Systemic Inflammation and Persistent White Matter Pathology and Cognition in Survivors”, fue realizado por investigadores del Hospital San Raffaele y de la Universidad Vita-Salute San Raffaele de Milán.
El objetivo era comprobar si la intensidad de la inflamación durante la infección aguda por SARS-CoV-2 podía relacionarse meses después con:
- Alteraciones de la sustancia blanca cerebral.
- Peor rendimiento neurocognitivo.
- Diferencias entre mujeres y hombres.
La investigación incluyó a 60 personas que habían sido hospitalizadas por COVID-19.
Aproximadamente tres meses después de la recuperación se les realizó una resonancia magnética cerebral avanzada y una evaluación neuropsicológica.
2. ¿Cómo se Midió la Inflamación?
Los autores utilizaron el denominado índice de inflamación inmunitaria sistémica, conocido por sus siglas en inglés como SII.
Este índice se calcula combinando tres parámetros habituales de un hemograma:
- Neutrófilos.
- Plaquetas.
- Linfocitos.
La fórmula utilizada habitualmente es:
SII = plaquetas × neutrófilos / linfocitos
Un valor elevado puede reflejar una respuesta inflamatoria sistémica más intensa, caracterizada por el predominio de neutrófilos y plaquetas junto con una reducción relativa de los linfocitos.
El SII no identifica una citoquina ni un mecanismo inmunitario concreto, pero permite obtener una estimación global de la activación inflamatoria durante la enfermedad aguda.
3. Resonancia de Difusión para Estudiar la Sustancia Blanca
Los participantes fueron evaluados mediante una resonancia magnética cerebral de 3 teslas con técnicas de imagen por difusión.
La sustancia blanca está formada principalmente por los axones que conectan diferentes áreas cerebrales. Estos axones se encuentran rodeados de mielina, que facilita que las señales nerviosas se transmitan de forma rápida y coordinada.
La resonancia de difusión estudia cómo se desplazan las moléculas de agua dentro del tejido cerebral. Los cambios en este movimiento pueden revelar alteraciones microscópicas que no siempre son visibles en una resonancia convencional.
Uno de los parámetros analizados fue la difusividad media, una medida que refleja la libertad con la que el agua se desplaza por el tejido.
Una difusividad media anormal puede aparecer en presencia de cambios relacionados con:
- Integridad axonal.
- Mielina.
- Organización de las fibras nerviosas.
- Inflamación.
- Edema o cambios en el contenido de agua.
- Procesos de degeneración o reparación tisular.
Sin embargo, este parámetro no permite determinar por sí solo cuál de estos mecanismos está presente.
4. La Relación Entre Inflamación y Sustancia Blanca Apareció Únicamente en Mujeres
El principal hallazgo fue que una mayor inflamación sistémica durante la COVID-19 aguda se asociaba con alteraciones posteriores de la sustancia blanca exclusivamente en las mujeres.
Cuanto mayor había sido el SII durante la hospitalización, más marcadas eran las anomalías observadas meses después en la resonancia de difusión.
Estas alteraciones afectaban a diferentes tractos de sustancia blanca implicados en la comunicación entre regiones cerebrales y en la integración de la información cognitiva y motora.
En los hombres no se encontró una asociación estadísticamente significativa entre el nivel de inflamación aguda y las alteraciones posteriores de la sustancia blanca, aunque ambos sexos habían experimentado una carga inflamatoria comparable durante la hospitalización.
Este resultado sugiere que la diferencia no dependería simplemente de que las mujeres hubieran sufrido una infección más inflamatoria, sino de una posible respuesta cerebral diferente ante una inflamación de intensidad similar.
5. Relación con la Lentitud Psicomotora
Los participantes también realizaron la Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia —BACS—, una batería neuropsicológica utilizada para estudiar diferentes dominios cognitivos.
Entre otros aspectos, permite valorar:
- Memoria verbal.
- Velocidad de procesamiento.
- Atención.
- Funciones ejecutivas.
- Fluidez verbal.
- Coordinación psicomotora.
En las mujeres, las alteraciones de la sustancia blanca se relacionaron especialmente con un peor rendimiento en las tareas de coordinación psicomotora.
La coordinación psicomotora requiere integrar correctamente la información cerebral con la respuesta motora. Su alteración puede manifestarse como:
- Mayor lentitud al ejecutar una tarea.
- Dificultad para coordinar pensamiento y movimiento.
- Reducción de la velocidad de respuesta.
- Problemas para realizar actividades que requieren precisión manual.
- Sensación de que el cerebro procesa la información con retraso.
Este tipo de déficit puede contribuir a algunas de las experiencias descritas por personas con Covid Persistente, como pensar más despacio, necesitar más tiempo para responder o sentirse cognitivamente ralentizadas.
6. La Sustancia Blanca Podría Actuar como Intermediaria
Los autores realizaron un análisis de mediación para estudiar la posible relación entre inflamación, alteración cerebral y rendimiento cognitivo.
Los resultados indicaron que la difusividad media de la sustancia blanca mediaba la asociación entre:
Inflamación aguda elevada → alteración de la sustancia blanca → peor coordinación psicomotora
Esto significa que la inflamación inicial no parecía relacionarse directamente con la peor función psicomotora. La relación se explicaba estadísticamente a través de los cambios observados en la sustancia blanca.
Por tanto, los autores proponen un posible mecanismo en el que la inflamación sistémica durante la infección produciría o favorecería modificaciones persistentes del tejido cerebral, y estas alteraciones afectarían posteriormente al rendimiento cognitivo.
No obstante, un análisis de mediación no demuestra de manera definitiva una relación causal. Para confirmarla serían necesarios estudios longitudinales con resonancias realizadas antes, durante y después de la infección.
7. ¿Por Qué Podrían Ser Más Vulnerables las Mujeres?
Las mujeres presentan un mayor riesgo de desarrollar Covid Persistente, a pesar de que los hombres tuvieron inicialmente un riesgo superior de COVID-19 grave y mortalidad.
Las causas de esta diferencia todavía no se conocen por completo, pero podrían intervenir varios factores:
- Respuestas inmunitarias más intensas.
- Mayor predisposición a fenómenos autoinmunes.
- Influencia de los estrógenos y otras hormonas sexuales.
- Diferencias en la regulación de la microglía.
- Variaciones en la respuesta vascular y endotelial.
- Diferencias en la integridad de la barrera hematoencefálica.
- Interacción entre hormonas sexuales, inflamación y metabolismo cerebral.
El nuevo estudio no permite establecer cuál de estos mecanismos explica los resultados.
Sin embargo, respalda la necesidad de analizar por separado a mujeres y hombres en la investigación del Covid Persistente. Cuando los resultados de ambos grupos se combinan, pueden ocultarse asociaciones que solo están presentes en uno de los sexos.
8. Posibles Mecanismos Biológicos
La inflamación sistémica podría afectar a la sustancia blanca cerebral mediante diferentes vías.
Alteración de la Barrera Hematoencefálica
Las citoquinas inflamatorias y la activación endotelial pueden aumentar la permeabilidad de la barrera que separa la circulación sanguínea del sistema nervioso central.
Esto podría facilitar la entrada de moléculas inflamatorias o células inmunitarias al tejido cerebral.
Disfunción del Endotelio Cerebral
El SARS-CoV-2 y la respuesta inmunitaria pueden alterar el funcionamiento de los pequeños vasos sanguíneos.
Una perfusión cerebral insuficiente o inestable podría afectar especialmente a las regiones con mayores necesidades metabólicas y a los axones largos de la sustancia blanca.
Activación de la Microglía
La microglía constituye el principal sistema inmunitario residente en el cerebro.
Una activación prolongada podría mantener un estado de neuroinflamación y afectar a la mielina, los axones o la comunicación entre neuronas.
Estrés Oxidativo
La inflamación favorece la producción de especies reactivas de oxígeno, que pueden alterar las membranas celulares, las mitocondrias y la estructura de los axones.
Alteraciones de la Coagulación y la Microcirculación
La activación plaquetaria, la disfunción endotelial y las alteraciones de la coagulación podrían reducir el flujo sanguíneo en la microvasculatura cerebral.
El hecho de que el SII incluya el número de plaquetas resulta especialmente interesante, aunque este estudio no demuestra que la coagulación sea la causa directa de las alteraciones cerebrales.
9. Relación con el Covid Persistente
El estudio puede ayudar a comprender algunos síntomas neurológicos y cognitivos frecuentes en el Covid Persistente:
- Niebla mental.
- Lentitud de procesamiento.
- Dificultades de atención.
- Problemas para realizar varias tareas simultáneamente.
- Reducción de la coordinación motora.
- Fatiga cognitiva.
- Sensación de desconexión entre pensamiento y acción.
No obstante, los participantes eran supervivientes hospitalizados por COVID-19 y no necesariamente todos cumplían criterios diagnósticos estrictos de Covid Persistente.
Por ello, los resultados no pueden extrapolarse directamente a todas las personas con síntomas persistentes, especialmente a quienes sufrieron una infección inicial leve o no fueron hospitalizadas.
El estudio tampoco demuestra que todas las personas con niebla mental presenten alteraciones estructurales detectables en la sustancia blanca.
10. ¿Las Alteraciones Observadas Implican Daño Cerebral Irreversible?
No necesariamente.
Las alteraciones de la resonancia de difusión son indicadores indirectos de cambios en la microestructura cerebral. Pueden reflejar daño axonal o de la mielina, pero también procesos potencialmente reversibles, como:
- Inflamación.
- Edema.
- Cambios en el espacio extracelular.
- Remodelación tisular.
- Reparación.
- Mecanismos compensatorios.
El estudio realizó la evaluación aproximadamente tres meses después de la recuperación, pero no permite saber cómo evolucionaron posteriormente estos cambios.
Para determinar si las alteraciones se mantienen, mejoran o progresan serían necesarias resonancias repetidas a los seis meses, un año y periodos posteriores.
11. Limitaciones del Estudio
Los resultados son relevantes, pero deben interpretarse con cautela.
Muestra Reducida
La investigación incluyó solamente a 60 participantes. Cuando la muestra se divide entre mujeres y hombres, el número de personas en cada grupo es todavía menor.
Esto aumenta el riesgo de que algunos resultados no puedan reproducirse en estudios posteriores.
Participantes Hospitalizados
La cohorte estaba formada por personas que habían requerido hospitalización.
Por tanto, los resultados pueden no representar a quienes desarrollaron Covid Persistente después de una infección leve.
Ausencia de Resonancia Previa
No se disponía de una resonancia cerebral anterior a la COVID-19.
No puede descartarse que algunas diferencias en la sustancia blanca ya estuvieran presentes antes de la infección.
Diseño Observacional
El estudio identifica asociaciones, pero no demuestra que la inflamación aguda sea la causa directa de las alteraciones cerebrales.
Marcador Inflamatorio Inespecífico
El SII es un indicador general de inflamación. No permite saber qué citoquinas, células inmunitarias o mecanismos vasculares están directamente implicados.
Seguimiento Relativamente Corto
La evaluación se realizó alrededor de tres meses después de la recuperación.
No se conoce la evolución a largo plazo de las anomalías detectadas.
No es un Estudio Específico de Tratamiento
Los resultados no permiten determinar si los antiinflamatorios, anticoagulantes, inmunomoduladores u otras intervenciones pueden prevenir o revertir estas alteraciones.
12. Importancia de los Resultados
Este estudio resulta especialmente relevante por tres motivos.
En primer lugar, relaciona un marcador obtenido durante la infección aguda con alteraciones cerebrales detectadas meses después.
En segundo lugar, propone una conexión entre esas alteraciones de la sustancia blanca y un déficit neurocognitivo concreto: la lentitud psicomotora.
En tercer lugar, muestra que esta relación puede ser diferente en mujeres y hombres.
Los resultados apoyan la hipótesis de que el Covid Persistente no debe entenderse como una entidad idéntica en todas las personas. Pueden existir diferentes mecanismos biológicos dependiendo del sexo, la respuesta inmunitaria, la gravedad inicial y el perfil clínico.
Conclusión
El estudio encontró que, en mujeres previamente hospitalizadas por COVID-19, una mayor inflamación sistémica durante la fase aguda se asociaba con alteraciones persistentes de la microestructura de la sustancia blanca cerebral.
Estas alteraciones se relacionaban, a su vez, con una peor coordinación psicomotora.
La misma asociación no se observó en los hombres, a pesar de que habían presentado niveles comparables de inflamación durante la infección.
Los resultados sugieren la existencia de una posible vía biológica específica del sexo:
Inflamación aguda → alteración persistente de la sustancia blanca → lentitud psicomotora
Aunque se trata de un estudio pequeño y observacional, aporta una explicación plausible para algunos de los síntomas cognitivos que afectan de manera desproporcionada a las mujeres después de la COVID-19.
También refuerza la necesidad de desarrollar investigaciones longitudinales que combinen inmunología, neuroimagen, función vascular y evaluación neurocognitiva en pacientes con Covid Persistente bien caracterizados.
Bibliografía
Palladini M, Mazza MG, Bravi B, Bessi M, De Lorenzo R, Rovere-Querini P, Benedetti F. Sex-Specific Association Between Acute COVID-19 Systemic Inflammation and Persistent White Matter Pathology and Cognition in Survivors. Biology. 2026;15(13):1054.
https://doi.org/10.3390/biology15131054
Mazza MG, Palladini M, De Lorenzo R, et al. Persistent Psychopathology and Neurocognitive Impairment in COVID-19 Survivors: Effect of Inflammatory Biomarkers at Three-Month Follow-Up. Brain, Behavior, and Immunity. 2021;94:138-147.
https://doi.org/10.1016/j.bbi.2021.02.021
Deja una respuesta