Un estudio publicado en Frontiers in Pharmacology en 2026 propone una hipótesis novedosa para explicar parte de la fatiga y los síntomas depresivos en un subgrupo de pacientes con COVID persistente: la posible reactivación de Herpesvirus 6-B (HHV-6B) y la expresión de una proteína viral llamada SITH-1, que podría reducir la producción cerebral de acetilcolina. Lo más relevante es que el estudio no se queda solo en el mecanismo, sino que también apunta a un posible tratamiento: Donepezilo, un fármaco utilizado habitualmente en Alzheimer.
El trabajo se titula “Donepezil ameliorates fatigue and depression in PASC patients with HHV-6B SITH-1-induced acetylcholine deficiency” y analiza si un subgrupo de pacientes con COVID persistente podría presentar una alteración colinérgica asociada a HHV-6B/SITH-1.
1. ¿Qué investigó este estudio?
Los autores estudiaron la presencia de anticuerpos anti-SITH-1 en pacientes con PASC/COVID persistente. SITH-1 es una proteína asociada a HHV-6B que, según esta línea de investigación, podría expresarse durante la reactivación del virus en células del sistema nervioso, especialmente en zonas como el bulbo olfatorio.
Como no es posible medir fácilmente SITH-1 directamente en el cerebro de los pacientes, los investigadores utilizaron los anticuerpos anti-SITH-1 en sangre como un marcador indirecto.
Este punto es importante: anti-SITH-1 positivo no demuestra por sí solo infección cerebral activa, pero podría identificar un subgrupo de pacientes en el que la vía HHV-6B/SITH-1 participa en la enfermedad.
2. Herpesvirus-6B, SITH-1 y acetilcolina: la hipótesis central
El modelo propuesto por los autores sería el siguiente:
SARS-CoV-2 → inflamación en la vía olfatoria/bulbo olfatorio → reactivación local de HHV-6B → expresión de SITH-1 → reducción de acetilcolina cerebral → fatiga, depresión y síntomas neurocognitivos.
La acetilcolina es un neurotransmisor fundamental para muchas funciones del organismo, entre ellas:
- memoria y atención;
- activación cerebral;
- regulación autonómica;
- tono vagal;
- motilidad digestiva;
- sudoración;
- control respiratorio;
- respuesta antiinflamatoria colinérgica.
Por eso, una reducción de la señal colinérgica podría contribuir a síntomas frecuentes en COVID persistente y EM/SFC, como fatiga intensa, niebla mental, apatía, bajo estado de ánimo, alteración del sueño, disautonomía, problemas digestivos y menor tolerancia al esfuerzo.
3. ¿Qué encontraron en los pacientes?
El estudio encontró que el 62,8% de los pacientes con COVID persistente eran positivos para anticuerpos anti-SITH-1. Además, los pacientes positivos presentaban mayor fatiga y más síntomas depresivos que los pacientes negativos.
Este dato no significa que todos los pacientes con COVID persistente tengan reactivación de HHV-6B en el cerebro, ni que todos tengan déficit de acetilcolina. Más bien sugiere la existencia de un subgrupo biológico dentro del COVID persistente.
Este punto es importante porque cada vez parece más claro que el COVID persistente no es una única enfermedad homogénea, sino un síndrome con distintos mecanismos posibles: persistencia viral, reactivación de herpesvirus, disautonomía, alteración inmune, daño vascular, microcoágulos, disfunción mitocondrial o neuroinflamación, entre otros.
4. ¿Por qué probaron donepezilo?
El donepezilo es un inhibidor de la acetilcolinesterasa. Esta enzima degrada la acetilcolina; al inhibirla, donepezilo aumenta la disponibilidad de acetilcolina en las sinapsis.
En Alzheimer se utiliza precisamente porque en esta enfermedad existe una pérdida importante de función colinérgica en regiones relacionadas con memoria y cognición.
En COVID persistente, la lógica sería distinta, pero conectada: si un subgrupo presenta una reducción funcional de acetilcolina por la vía HHV-6B/SITH-1, aumentar la señal colinérgica podría mejorar síntomas como fatiga, apatía, niebla mental o depresión.
5. Resultados del tratamiento con donepezilo
El hallazgo más interesante es que el beneficio de donepezilo pareció concentrarse en los pacientes anti-SITH-1 positivos.
En ese subgrupo, donepezilo mejoró de forma significativa la fatiga, medida mediante la escala Chalder Fatigue Scale, y también los síntomas depresivos, evaluados con la escala HADS. En cambio, en los pacientes anti-SITH-1 negativos no se observó un beneficio claro.
Esto sugiere que donepezilo no sería necesariamente útil para todos los pacientes con COVID persistente, sino quizá para aquellos con un mecanismo más concreto: alteración colinérgica asociada a HHV-6B/SITH-1.
De hecho, un ensayo clínico previo con donepezilo en población general con condición post-COVID concluyó que no debía utilizarse de forma generalizada para fatiga y síntomas psicológicos en todos los pacientes. Este nuevo estudio ayuda a explicar una posible razón: el tratamiento podría depender del biomarcador anti-SITH-1 y no funcionar igual en todos los perfiles.
6. Hallazgos similares en otros estudios
Aunque este estudio es especialmente novedoso por conectar HHV-6B, SITH-1, acetilcolina y donepezilo, no aparece de la nada. Encaja con varias líneas previas de investigación.
6.1. HHV-6B/SITH-1 y depresión
Un estudio anterior publicado en 2020 ya había identificado la proteína SITH-1 de HHV-6B y la había relacionado con mayor riesgo de depresión. En ese trabajo, los autores observaron que SITH-1 podía inducir alteraciones compatibles con neuroinflamación, estrés celular y síntomas depresivos en modelos experimentales.
Esto es relevante porque el estudio de 2026 amplía esa hipótesis al contexto de COVID persistente, donde la fatiga, los síntomas depresivos y la neuroinflamación son frecuentes.
6.2. Reactivación de herpesvirus en COVID persistente
Diversas revisiones han propuesto que la persistencia viral o la reactivación de virus latentes, como EBV, HHV-6 y CMV, podrían contribuir a los síntomas de COVID persistente en algunos pacientes.
Una revisión en eLife analizó la literatura emergente sobre persistencia viral y reactivación como posibles mecanismos de PASC. Otra revisión publicada en 2023 también discutió cómo SARS-CoV-2 podría relacionarse con reactivación de EBV, HHV-6 y otros virus, contribuyendo a inflamación, autoinmunidad y síntomas persistentes.
6.3. EBV, eje intestino-cerebro y síntomas neurológicos
Aunque este estudio se centra en HHV-6B, otros trabajos han señalado a EBV como posible actor en COVID persistente, especialmente por su capacidad de reactivarse tras infecciones y modular la respuesta inmune.
Una revisión en Molecular Psychiatry analizó la relación entre EBV, microbiota, eje intestino-cerebro y síntomas neuropsiquiátricos tras COVID-19.
Esto no demuestra que EBV y HHV-6 actúen igual, pero sí refuerza la idea de que los herpesvirus latentes podrían ser una pieza importante en ciertos subgrupos de pacientes.
6.4. Disrupción colinérgica en COVID persistente
También se ha propuesto que el COVID persistente podría implicar una alteración de la señal colinérgica y del sistema vagal.
Una revisión de 2025 planteó que el long COVID podría entenderse, al menos en parte, como una disrupción crítica de la vía colinérgica, con implicaciones en inflamación, función autonómica, fatiga y síntomas cognitivos.
Esto encaja con el nuevo estudio porque la acetilcolina no solo participa en memoria y atención, sino también en regulación autonómica, respuesta antiinflamatoria, motilidad digestiva y control neuroinmune.
6.5. HHV-6 en saliva y gravedad del COVID persistente
Otro preprint de 2026, realizado por investigadores de Yale y Mount Sinai, analizó la presencia de ADN de herpesvirus en saliva en 45 pacientes con COVID persistente y 45 controles emparejados por edad y sexo. Los autores midieron EBV, HSV 1/2, CMV y HHV-6 A/B mediante qPCR, además de cortisol, testosterona y estradiol.
El estudio no encontró diferencias significativas entre pacientes y controles en la detección global de EBV o HHV-6 en saliva, ni en los niveles de las hormonas salivales analizadas. Sin embargo, los niveles de ADN salival de HHV-6 sí se asociaron con una mayor gravedad agregada del COVID persistente, así como con mayores puntuaciones de ansiedad y depresión.
Este hallazgo no demuestra causalidad ni identifica el mecanismo SITH-1/acetilcolina, pero refuerza la idea de que HHV-6 podría estar implicado en la severidad clínica de algunos subgrupos de COVID persistente. Además, encaja con la hipótesis del estudio sobre donepezilo, donde HHV-6B/SITH-1 se propone como una vía capaz de alterar la señal colinérgica y contribuir a fatiga y síntomas neuropsiquiátricos.
7. Por qué este estudio es importante
Este trabajo es relevante por tres motivos principales.
Primero, porque propone un mecanismo concreto para un subgrupo de pacientes: HHV-6B/SITH-1 podría reducir la acetilcolina cerebral y contribuir a fatiga y síntomas depresivos.
Segundo, porque plantea un biomarcador potencial, los anticuerpos anti-SITH-1, que podría ayudar a seleccionar a los pacientes que tienen más probabilidades de responder a donepezilo.
Tercero, porque refuerza la necesidad de una medicina más personalizada en COVID persistente. En lugar de probar tratamientos en todos los pacientes por igual, podría ser necesario identificar subtipos biológicos: viral, vascular, autonómico, inmunológico, metabólico o mixto.
8. Limitaciones del estudio
A pesar de sus resultados prometedores, el estudio debe interpretarse con prudencia.
La principal limitación es que el análisis clínico fue post hoc, es decir, exploratorio. Esto significa que los resultados generan una hipótesis sólida, pero todavía no bastan para establecer una recomendación clínica definitiva.
También es importante recordar que los anticuerpos anti-SITH-1 son un marcador indirecto. No demuestran por sí solos que HHV-6B esté activo en el cerebro ni que haya una infección del sistema nervioso central.
Además, donepezilo puede producir efectos adversos, especialmente digestivos y autonómicos: náuseas, diarrea, calambres, insomnio, sueños vívidos, mareo, bradicardia o síncope. Por eso no debería utilizarse sin supervisión médica, especialmente en pacientes con disautonomía, hipotensión ortostática, POTS o sensibilidad elevada a fármacos.
9. Implicaciones para pacientes con COVID persistente y EM/SFC
Este estudio no demuestra que todos los pacientes con COVID persistente tengan déficit de acetilcolina ni que todos deban recibir donepezilo. Lo que sugiere es más específico: podría existir un subgrupo de pacientes con COVID persistente en el que HHV-6B/SITH-1 altere la señal colinérgica y contribuya a fatiga, síntomas depresivos y neurocognitivos.
Para pacientes con síntomas como fatiga severa, niebla mental, intolerancia ortostática, alteraciones digestivas, síntomas respiratorios funcionales o respuesta parcial a fármacos colinérgicos como piridostigmina, esta línea de investigación puede ser especialmente interesante.
Aun así, la decisión de probar un fármaco colinérgico debe hacerse siempre con supervisión médica, especialmente si existen problemas de presión arterial, bradicardia, síncopes, disautonomía o sensibilidad farmacológica.
10. Conclusión
Este estudio de 2026 abre una vía muy interesante para comprender mejor la fatiga en COVID persistente. Su hipótesis central es que, en un subgrupo de pacientes, la reactivación de HHV-6B y la expresión de SITH-1 podrían reducir la señal de acetilcolina en el sistema nervioso, contribuyendo a fatiga, síntomas depresivos y alteración neurocognitiva.
El hallazgo más prometedor es que donepezilo pareció mejorar la fatiga y los síntomas depresivos en pacientes anti-SITH-1 positivos, lo que sugiere que este biomarcador podría ayudar a identificar a quienes más podrían beneficiarse.
Sin embargo, todavía hacen falta ensayos prospectivos, con pacientes seleccionados desde el inicio por anti-SITH-1, para confirmar si donepezilo puede convertirse en una opción terapéutica personalizada para este subgrupo de COVID persistente.
Bibliografía
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