Mestinon es el nombre comercial más conocido de la piridostigmina, un fármaco inhibidor de la acetilcolinesterasa utilizado desde hace décadas en enfermedades como la miastenia gravis. En el contexto de la Encefalomielitis Miálgica/Síndrome de Fatiga Crónica (EM/SFC) y el Covid Persistente, su uso no se dirige a eliminar un virus ni a “curar” la enfermedad de forma global, sino a modular un componente concreto: la disfunción autonómica, la intolerancia ortostática y ciertos patrones de alteración neurovascular que pueden limitar el retorno venoso, el gasto cardíaco y la tolerancia al esfuerzo.
La evidencia científica es desigual. En EM/SFC existen estudios publicados directamente sobre piridostigmina, incluyendo un ensayo aleatorizado y controlado con placebo publicado en CHEST en 2022. En Covid Persistente, en cambio, la evidencia específica es todavía más preliminar: se apoya sobre todo en la similitud clínica con EM/SFC, POTS y disautonomía postinfecciosa, así como en ensayos actualmente en marcha.
1. Qué es Mestinon y por qué se está investigando en EM/SFC y Covid Persistente
La piridostigmina inhibe la enzima acetilcolinesterasa, lo que aumenta la disponibilidad de acetilcolina en ciertas sinapsis. Esto puede tener efectos sobre la transmisión neuromuscular, el tono parasimpático y la regulación autonómica cardiovascular.
En enfermedades como la miastenia gravis, su uso clásico busca mejorar la transmisión neuromuscular. Pero en EM/SFC y Covid Persistente el interés es diferente: se investiga si puede ayudar en pacientes con intolerancia ortostática, POTS, fatiga muscular, reducción del gasto cardíaco durante el esfuerzo o alteraciones compatibles con fallo de precarga.
El concepto de fallo de precarga hace referencia a una situación en la que el corazón no recibe suficiente volumen de sangre para bombear adecuadamente durante la bipedestación o el ejercicio. Esto puede traducirse en mareo, taquicardia, intolerancia al esfuerzo, sensación de agotamiento precoz y empeoramiento post-esfuerzo. En algunos pacientes con EM/SFC, este patrón se ha descrito mediante pruebas cardiopulmonares invasivas.
Por eso, Mestinon se está estudiando como una posible intervención sobre la regulación neurovascular, no como un tratamiento único para todos los mecanismos implicados en EM/SFC o Covid Persistente.
2. El estudio clave en EM/SFC: Joseph et al., CHEST, 2022
El estudio más relevante hasta la fecha es el de Joseph et al., publicado en CHEST en 2022 con el título Neurovascular Dysregulation and Acute Exercise Intolerance in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Pyridostigmine.
Se trata de un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, en el que se evaluó el efecto agudo de la piridostigmina sobre la respuesta al ejercicio en pacientes con EM/SFC. El resultado principal fue que la piridostigmina mejoró el VO₂ pico, es decir, la capacidad máxima de consumo de oxígeno durante el esfuerzo.
Lo más interesante es que la mejoría no se interpretó como un simple efecto subjetivo. Los autores observaron que la piridostigmina aumentaba el gasto cardíaco y las presiones de llenado del ventrículo derecho. Es decir, el fármaco parecía mejorar la capacidad del sistema cardiovascular para llenar y bombear sangre durante el ejercicio.
Este hallazgo es especialmente importante porque encaja con la hipótesis de que, en un subgrupo de pacientes con EM/SFC, la intolerancia al ejercicio no se debe únicamente a desacondicionamiento, ansiedad o falta de entrenamiento, sino a una alteración medible de la regulación neurovascular.
En términos prácticos, el estudio sugiere que Mestinon podría ser más interesante en pacientes con EM/SFC que presentan un perfil de intolerancia ortostática, bajo retorno venoso, taquicardia compensatoria, empeoramiento en bipedestación o datos compatibles con fallo de precarga.
Referencia:
Joseph P, Pari R, Miller S, et al. Neurovascular Dysregulation and Acute Exercise Intolerance in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Pyridostigmine. CHEST. 2022.
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3. Piridostigmina, fuerza de prensión y función ortostática: Schlömer et al., 2025
Otro estudio relevante fue publicado en 2025 en Frontiers in Neuroscience por Schlömer et al.. El trabajo se titula Pyridostigmine improves hand grip strength in patients with myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome.
Este estudio evaluó a 20 pacientes con EM/SFC postinfeccioso. Los investigadores midieron la fuerza de prensión manual mediante dinamometría y repitieron la medición tras una hora. En una segunda condición, administraron 30 mg de piridostigmina después de la primera medición y volvieron a evaluar la fuerza una hora más tarde.
Los resultados fueron llamativos. Sin piridostigmina, la fuerza máxima de prensión disminuyó tras una hora, con una caída mediana de 4,65 kg. En cambio, tras la administración de piridostigmina, los pacientes mostraron una mejoría mediana de 2,6 kg en la fuerza máxima. Además, la fuerza máxima después del esfuerzo fue aproximadamente 1,5 veces mayor con piridostigmina que sin ella.
El estudio también evaluó la respuesta ortostática. El incremento de frecuencia cardíaca al pasar de tumbado a de pie fue menor con piridostigmina: una mediana de 17 latidos por minuto sin el fármaco frente a 13 latidos por minuto con el fármaco.
Este resultado sugiere que Mestinon podría actuar en dos niveles: por un lado, mejorando aspectos de la fatigabilidad muscular; por otro, modulando la respuesta autonómica al ortostatismo.
Aun así, el estudio debe interpretarse con cautela. La muestra fue pequeña, el efecto evaluado fue agudo y no equivale a demostrar eficacia mantenida a largo plazo. Su valor principal es que refuerza la existencia de una señal biológica coherente con los hallazgos del estudio de CHEST.
Referencia:
Schlömer E, Stein E, Kedor C, Rust R, Brock A, Wittke K, Scheibenbogen C, Kim L. Pyridostigmine improves hand grip strength in patients with myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Frontiers in Neuroscience. 2025.
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4. Los primeros casos publicados: Kawamura et al., 2003
Antes de los estudios recientes, ya existía una pequeña serie de casos publicada en 2003 por Kawamura et al. en la revista Pathophysiology. El artículo describía tres pacientes con síndrome de fatiga crónica que presentaban datos de disautonomía y posibles alteraciones leves de la transmisión neuromuscular.
Los tres pacientes recibieron dosis bajas de piridostigmina, entre 10 y 30 mg, y los autores describieron mejoría de la fatiga y de los síntomas. La hipótesis planteada fue que, en algunos pacientes, la fatiga podría relacionarse con una combinación de disfunción colinérgica autonómica y alteración leve de la transmisión neuromuscular.
Este trabajo es interesante desde un punto de vista histórico, pero su nivel de evidencia es bajo. Una serie de tres casos no permite descartar placebo, sesgos de selección ni evolución espontánea. Sin embargo, resulta llamativo que la hipótesis colinérgica y autonómica ya apareciera en 2003, mucho antes de los estudios actuales sobre fallo de precarga, disautonomía y alteraciones neurovasculares.
Referencia:
Kawamura Y, Kihara M, Nishimoto K, Taki M. Efficacy of a half dose of oral pyridostigmine in the treatment of chronic fatigue syndrome: three case reports. Pathophysiology. 2003;9(3):189-194.
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5. Datos de seguimiento y estudios en marcha: el ensayo LIFT
Además de los estudios ya publicados, hay un interés creciente en evaluar Mestinon de forma más sistemática. El ensayo más relevante es el LIFT: Life Improvement Trial, registrado en ClinicalTrials.gov como NCT06366724.
LIFT es un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que estudia piridostigmina y naltrexona a dosis bajas (LDN), tanto por separado como en combinación. El diseño incluye cuatro grupos: piridostigmina + LDN, piridostigmina + placebo, LDN + placebo y placebo + placebo.
Según el registro del ensayo, la dosis de piridostigmina se titula progresivamente desde 30 mg hasta 60 mg tres veces al día. La LDN se titula desde 1,5 mg hasta 4,5 mg una vez al día.
Este ensayo es importante porque no solo busca saber si los pacientes mejoran, sino también qué variables fisiológicas cambian y qué subgrupos podrían responder mejor. Entre las medidas previstas se incluyen variables funcionales, síntomas, pruebas de esfuerzo y parámetros relacionados con la recuperación tras el ejercicio.
Referencias:
Ver ensayo LIFT en ClinicalTrials.gov
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6. Mestinon en Covid Persistente: una evidencia todavía más preliminar
En Covid Persistente, la situación es distinta. Hasta ahora, la piridostigmina no cuenta con un ensayo publicado específico y robusto comparable al estudio de CHEST en EM/SFC. Su uso se basa sobre todo en la presencia de fenotipos compartidos: POTS, intolerancia ortostática, disautonomía, fatiga postinfecciosa, niebla mental y empeoramiento con la bipedestación.
Muchos pacientes con Covid Persistente presentan síntomas autonómicos parecidos a los observados en EM/SFC. Por eso, en la práctica clínica algunos médicos consideran fármacos usados en POTS o disautonomía, como betabloqueantes, ivabradina, fludrocortisona, midodrina o piridostigmina. Sin embargo, extrapolar desde POTS o EM/SFC a Covid Persistente no equivale a tener una demostración directa de eficacia.
El consenso multidisciplinar publicado en PM&R sobre disfunción autonómica en pacientes con secuelas post-agudas de SARS-CoV-2 reconoce la importancia de evaluar y manejar la disautonomía en PASC/Long COVID. Este tipo de documentos respalda el enfoque autonómico, pero no debe interpretarse como prueba definitiva de que Mestinon sea eficaz en todos los pacientes con Covid Persistente.
Referencia:
Blitshteyn S, et al. Multi-disciplinary collaborative consensus guidance statement on the assessment and treatment of autonomic dysfunction in patients with post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection (PASC). PM&R. 2022.
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7. Lo que aportan los estudios de POTS
Parte del racional para usar piridostigmina en Covid Persistente y EM/SFC procede también de estudios previos en POTS. En 2005, Raj et al. publicaron un estudio en el que la inhibición de la acetilcolinesterasa con piridostigmina redujo la taquicardia en pacientes con síndrome de taquicardia postural ortostática.
Este dato es relevante porque muchos pacientes con EM/SFC y Covid Persistente presentan un fenotipo parecido al POTS: aumento excesivo de la frecuencia cardíaca al ponerse de pie, mareo, intolerancia a la bipedestación, palpitaciones, debilidad y empeoramiento cognitivo en posición vertical.
Sin embargo, también aquí hay que ser prudentes. Que un fármaco funcione en POTS no significa necesariamente que funcione igual en todos los pacientes con EM/SFC o Covid Persistente. El POTS puede tener causas distintas: hipovolemia, neuropatía de fibras pequeñas, hiperadrenergia, autoinmunidad funcional, alteraciones vasculares o combinaciones de varios mecanismos.
Referencia:
Raj SR, et al. Acetylcholinesterase inhibition improves tachycardia in postural tachycardia syndrome. Circulation. 2005.
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8. No confundir Covid Persistente con Covid agudo grave
Existe también un ensayo sobre piridostigmina en pacientes hospitalizados con COVID-19 agudo grave. En ese estudio, publicado en 2022, la piridostigmina se investigó como tratamiento añadido al manejo estándar en pacientes con infección aguda grave por SARS-CoV-2.
Los autores encontraron una reducción de mortalidad en ese contexto, pero este resultado no debe extrapolarse directamente a Covid Persistente. El Covid agudo grave y el Covid Persistente son situaciones biológicas diferentes. En el Covid agudo grave predominan la infección activa, la inflamación sistémica intensa y el riesgo de insuficiencia respiratoria. En el Covid Persistente, meses después de la infección, pueden intervenir mecanismos como disautonomía, inflamación persistente, alteración endotelial, microcirculación, autoinmunidad funcional, reservorios virales o disfunción metabólica.
Por tanto, este ensayo es interesante para entender posibles efectos antiinflamatorios de la vía colinérgica, pero no demuestra que Mestinon sea eficaz en Covid Persistente.
Referencia:
Fragoso-Saavedra S, et al. Pyridostigmine reduces mortality of patients with severe SARS-CoV-2 infection: A phase 2/3 randomized controlled trial. 2022.
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9. Qué tipo de paciente podría tener más sentido estudiar
A partir de los estudios disponibles, Mestinon parece especialmente relevante para pacientes con síntomas de disfunción autonómica o intolerancia ortostática. Algunos rasgos clínicos que podrían hacer más razonable estudiar esta vía son:
- Empeoramiento claro al estar de pie, con alivio parcial al tumbarse.
- Taquicardia ortostática o patrón tipo POTS.
- Mareo, visión borrosa, debilidad o náuseas en bipedestación.
- Intolerancia al esfuerzo con sospecha de bajo retorno venoso o fallo de precarga.
- Fatigabilidad muscular medible, por ejemplo en fuerza de prensión repetida.
- Datos hemodinámicos compatibles en pruebas de esfuerzo, mesa basculante, test activo de bipedestación o estudios cardiopulmonares avanzados.
En cambio, en pacientes cuyo problema principal sea otro mecanismo —por ejemplo, inflamación sistémica intensa, afectación pulmonar estructural, miopatía primaria, anemia, trastorno endocrino no corregido o descompensación metabólica— Mestinon podría no ser la intervención más lógica o no ser suficiente por sí solo.
10. Efectos adversos y precauciones
La piridostigmina puede producir efectos secundarios, sobre todo por exceso de actividad colinérgica. Entre los más habituales se encuentran:
- Diarrea, dolor abdominal, náuseas o aumento de la motilidad intestinal.
- Sudoración o aumento de secreciones.
- Calambres musculares o fasciculaciones.
- Bradicardia o empeoramiento de ciertos síntomas cardiovasculares en personas susceptibles.
- Broncoconstricción o aumento de secreciones respiratorias en pacientes con asma u otras enfermedades respiratorias sensibles.
Por este motivo, aunque Mestinon pueda parecer un fármaco interesante para ciertos pacientes con EM/SFC o Covid Persistente, debe usarse siempre bajo supervisión médica. Es especialmente importante valorar antecedentes de asma, EPOC, arritmias, bradicardia, problemas digestivos importantes, obstrucción intestinal o urinaria, y posibles interacciones con otros fármacos.
11. Resumen de la evidencia disponible
| Contexto | Evidencia disponible | Interpretación |
|---|---|---|
| EM/SFC | Ensayo aleatorizado controlado con placebo en CHEST 2022; estudio de fuerza de prensión y ortostatismo en 2025; serie de casos de 2003. | Es el contexto donde Mestinon tiene una señal científica más directa y fisiológicamente coherente. |
| Covid Persistente | Evidencia directa limitada; uso clínico basado en disautonomía, POTS y solapamiento con EM/SFC; ensayos en marcha. | Puede ser plausible en subgrupos disautonómicos, pero todavía no está validado con ensayos específicos publicados. |
| POTS | Estudios previos muestran reducción de taquicardia ortostática con piridostigmina. | Apoya el racional autonómico, pero no sustituye a estudios específicos en EM/SFC o Covid Persistente. |
| COVID-19 agudo grave | Ensayo fase 2/3 en pacientes hospitalizados con infección aguda grave. | No debe extrapolarse directamente a Covid Persistente. |
12. Conclusión
Mestinon es uno de los fármacos más interesantes dentro del enfoque autonómico y neurovascular de la EM/SFC. A diferencia de otros tratamientos usados solo por experiencia clínica, la piridostigmina cuenta ya con una señal científica objetiva en EM/SFC: mejora aguda del VO₂ pico, aumento del gasto cardíaco, mejora de presiones de llenado derecho y efectos sobre fuerza muscular y respuesta ortostática.
Esto no significa que sea un tratamiento universal para la EM/SFC. Más bien apunta a que podría ser útil en un subgrupo concreto: pacientes con intolerancia ortostática, disfunción autonómica, fallo de precarga o limitación hemodinámica al esfuerzo.
En Covid Persistente, el interés por Mestinon es comprensible porque muchos pacientes comparten síntomas y mecanismos con EM/SFC y POTS. Sin embargo, la evidencia publicada específica todavía es insuficiente. En este caso, la piridostigmina debe considerarse una opción experimental u off-label dentro del manejo de la disautonomía, no un tratamiento validado para todo el Covid Persistente.
Los próximos ensayos, especialmente LIFT, serán importantes para aclarar qué pacientes responden, qué variables mejoran y si la piridostigmina puede integrarse de forma más sólida en el tratamiento de los síndromes postinfecciosos.
Bibliografía
- Joseph P, Pari R, Miller S, et al. Neurovascular Dysregulation and Acute Exercise Intolerance in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Pyridostigmine. CHEST. 2022.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35526605/ - Schlömer E, Stein E, Kedor C, Rust R, Brock A, Wittke K, Scheibenbogen C, Kim L. Pyridostigmine improves hand grip strength in patients with myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Frontiers in Neuroscience. 2025.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40970182/
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https://www.frontiersin.org/journals/neuroscience/articles/10.3389/fnins.2025.1637838/full - Kawamura Y, Kihara M, Nishimoto K, Taki M. Efficacy of a half dose of oral pyridostigmine in the treatment of chronic fatigue syndrome: three case reports. Pathophysiology. 2003;9(3):189-194.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14567934/ - Raj SR, et al. Acetylcholinesterase inhibition improves tachycardia in postural tachycardia syndrome. Circulation. 2005.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15911704/ - Blitshteyn S, et al. Multi-disciplinary collaborative consensus guidance statement on the assessment and treatment of autonomic dysfunction in patients with post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection (PASC). PM&R. 2022.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36169154/ - Meadows D, et al. Pyridostigmine and low-dose naltrexone for ME/CFS: study protocol for the Life Improvement Trial (LIFT), a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Research Square. 2025.
https://www.researchsquare.com/article/rs-5626167/latest - ClinicalTrials.gov. LIFT: Life Improvement Trial. NCT06366724.
https://clinicaltrials.gov/study/NCT06366724 - Mass General Brigham. LIFT: Life Improvement Trial.
https://rally.massgeneralbrigham.org/study/lift_life_improvement_trial__ - Fragoso-Saavedra S, et al. Pyridostigmine reduces mortality of patients with severe SARS-CoV-2 infection: A phase 2/3 randomized controlled trial. 2022.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36348276/
https://link.springer.com/article/10.1186/s10020-022-00553-x
Nota: Este artículo tiene finalidad informativa y no sustituye la valoración médica individual. La piridostigmina es un medicamento de prescripción y su uso en EM/SFC o Covid Persistente es off-label, por lo que debe ser valorado por un profesional sanitario.
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