Las células Natural Killer (NK) son linfocitos del sistema inmune innato fundamentales para el control temprano de infecciones virales y la vigilancia tumoral. En Encefalomielitis Miálgica/Síndrome de Fatiga Crónica (EM/SFC) y COVID persistente se han descrito, en distintos subgrupos de pacientes, alteraciones funcionales de NK (especialmente de citotoxicidad), cambios en subpoblaciones (p. ej., CD56dim vs CD56bright) y señales de agotamiento inmunitario mediadas por receptores inhibidores (“checkpoints”).
1) Qué son las NK y por qué importan
Las NK actúan como una “primera línea” antiviral: reconocen células infectadas o estresadas y pueden destruirlas sin necesidad de sensibilización previa. Además, regulan otras ramas del sistema inmune mediante la producción de citocinas.
Funciones principales
- Citotoxicidad antiviral: eliminación de células infectadas mediante perforina y granzimas.
- Coordinación inmunitaria: producción de citocinas (p. ej., IFN-γ, TNFiaL;TNF-α, IL-10) que modulan la respuesta adaptativa.
- Vigilancia tumoral: reconocimiento y destrucción de células transformadas (potencialmente cancerígenas).
Su actividad depende del equilibrio entre señales activadoras (p. ej., NKG2D, NKp30, NKp46) y señales inhibidoras (p. ej., KIR, NKG2A) y, en determinados contextos, del aumento de checkpoints como PD-1 o TIGIT.
2) Subpoblaciones NK: CD56dim vs CD56bright
En sangre periférica suelen describirse dos grandes subpoblaciones:
- NK CD56dim: predominantes en sangre (aprox. 80–90%).
- Fenotipo frecuente: CD56+ (expresión baja) y CD16+.
- Rol principal: citotoxicidad (perforina/granzimas) y ADCC mediada por CD16.
- NK CD56bright: menos frecuentes en sangre (aprox. 10%), más presentes en tejidos.
- Fenotipo frecuente: CD56++ (expresión alta) y CD16− o muy bajo.
- Rol principal: producción de citocinas y regulación inmunitaria (menor citotoxicidad basal).
Aclaración frecuente: en la práctica, CD56dim suele corresponder a CD56+ CD16+, pero no es idéntico al 100%: existen estados de activación/inflamación donde aparecen subpoblaciones “intermedias” (por ejemplo, pérdida transitoria de CD16 tras degranulación).
3) Qué se ha observado en EM/SFC
En EM/SFC, uno de los hallazgos inmunológicos más repetidos (aunque no universal) es la reducción de la citotoxicidad NK, a menudo más marcada como defecto funcional que como disminución absoluta del recuento de NK.
3.1 Disminución de citotoxicidad NK
- Actividad citotóxica NK reducida en ensayos funcionales.
- Alteraciones en componentes citotóxicos: perforina y granzimas (según subgrupos y metodología).
- En algunos pacientes: cambios en el equilibrio CD56dim (citotóxicas) vs CD56bright (reguladoras).
3.2 Citocinas: no hay un perfil único
La literatura sobre citocinas en EM/SFC es heterogénea. En distintos trabajos se han descrito elevaciones de citocinas inflamatorias (p. ej., IL-1β, IL-6, TNF-α) y/o señales antivirales (IFN-γ, IL-12) en subgrupos, pero no existe un “panel” universal aplicable a todos los pacientes.
3.3 Señales de agotamiento inmunitario (checkpoints)
En investigaciones más recientes se ha propuesto que una parte de los pacientes muestra un estado compatible con activación crónica y aumento de receptores inhibidores en NK y linfocitos T (p. ej., PD-1, TIGIT, otros), lo que puede traducirse en menor eficacia efectora pese a la persistencia de señales inflamatorias o virales.
4) Qué se ha observado en COVID persistente
Tras la infección por SARS-CoV-2, algunos pacientes desarrollan síntomas prolongados (COVID persistente). Diversos estudios han descrito alteraciones inmunes persistentes, incluyendo cambios en NK que recuerdan a patrones descritos en EM/SFC.
4.1 Disfunción NK prolongada
- Persistencia de citotoxicidad NK reducida en una parte de los pacientes.
- Cambios en subpoblaciones: disminución relativa de CD56dim (CD16+) y/o aumento de fenotipos reguladores/exhaustos (dependiendo del estudio y del tiempo desde la infección).
4.2 Inflamación persistente y regulación
En COVID persistente se describen con cierta frecuencia señales de inflamación crónica combinadas con mecanismos reguladores (por ejemplo, incremento de IL-10 y/o expresión de receptores inhibidores). Esto sugiere un estado “intermedio” en el que hay activación mantenida, pero también frenos que limitan la función efectora.
4.3 Relación con reactivación viral (hipótesis)
Se ha explorado la asociación entre COVID persistente y evidencias de reactivación de herpesvirus (p. ej., EBV, HHV-6/7) en algunos subgrupos. La disfunción NK ofrece un mecanismo plausible para entender por qué ciertos virus latentes podrían reemerger en un contexto de respuesta antiviral imperfecta.
5) Cómo encajan NK, citocinas y “agotamiento” en un modelo integrador
Un marco útil (sin asumir que aplique a todos los pacientes) combina tres ejes:
- Inmunidad antiviral insuficiente: citotoxicidad NK reducida y menor eficacia de eliminación celular.
- Activación sostenida: estímulos persistentes (antígenos virales, inflamación, daño tisular) mantienen la respuesta encendida.
- Agotamiento / frenos inmunes: incremento de checkpoints y señales reguladoras que reducen la capacidad efectora.
Este modelo puede ayudar a explicar por qué algunos pacientes muestran simultáneamente síntomas prolongados, alteraciones inmunes y, en ciertos casos, evidencias indirectas de reactivación viral.
6) NK y cáncer: sí, también son antitumorales
Las NK participan en vigilancia tumoral: reconocen células con señales de estrés o con pérdida de MHC-I y las eliminan. Un componente clave es la ADCC mediada por CD16, que permite a las NK destruir células “marcadas” por anticuerpos.
Matiz importante: en EM/SFC y COVID persistente, la alteración NK descrita suele ser funcional, parcial y heterogénea (no equivalente a inmunodeficiencias profundas). Por eso, a nivel poblacional, no se asume automáticamente un incremento marcado del riesgo de cáncer solo por este hallazgo; la interpretación debe ser individual, clínica y contextual.
7) Qué se puede medir en clínica o en investigación
7.1 Parámetros de NK
- Recuento y porcentajes de NK totales.
- Subpoblaciones: CD56dim/CD56bright, CD16, CD57, y otros marcadores según laboratorio.
- Función: ensayos de citotoxicidad.
- Moléculas efectoras: perforina y granzimas
7.2 Citocinas e inhibición
- Citocinas inflamatorias y reguladoras: IL-6, TNF-α, IL-1β, IL-10, otras.
- Señales antivirales: IFN-γ, interferones tipo I (según disponibilidad), IL-12/IL-15 (según panel).
- Checkpoints / agotamiento: PD-1, TIGIT, otros (si el laboratorio lo ofrece).
En la práctica, estas mediciones son más útiles para estratificar subgrupos y para seguimiento que como prueba diagnóstica única.
8. Mecanismos que podrían explicar la disfunción de células NK
8.1 Alteración de la vía perforina–granzima
Las células NK eliminan células infectadas mediante:
- Liberación de perforina
- Entrada de granzimas
- Apoptosis celular
En varios estudios de Encefalomielitis Miálgica / Síndrome de Fatiga Crónica se ha observado:
- ↓ Perforina
- ↓ Granzima B
- ↓ Capacidad citotóxica
Esto sugiere un defecto en la maquinaria citotóxica celular.
8.2 Defecto de degranulación NK
Para destruir una célula infectada, las NK deben:
- Reconocer la célula diana
- Polarizar los gránulos citotóxicos
- Liberar perforina y granzimas
Algunos estudios han observado:
- ↓ CD107a (marcador de degranulación)
Esto indica que las NK no liberan correctamente sus gránulos citotóxicos.
8.3 Alteración de señalización de calcio
Investigaciones recientes sugieren que podría existir:
- Disfunción en canales iónicos TRPM3
- Alteración en la movilización de Ca²⁺
El calcio es esencial para:
- Activación NK
- Liberación de gránulos citotóxicos
Si esta señalización falla, la citotoxicidad disminuye.
8.4 Activación inmunitaria crónica
En algunos pacientes se observa:
- Elevación de interferón gamma
- Elevación de TNF-α
- Elevación de IL-6
La activación inmunitaria prolongada puede producir:
- Agotamiento funcional de células citotóxicas
- Redistribución de subpoblaciones NK.
9) Implicaciones terapéuticas (líneas en investigación)
No existe un tratamiento estándar “para subir NK” validado específicamente para EM/SFC o COVID persistente. Sin embargo, en investigación y práctica clínica (según contexto) se exploran:
- Antivirales: cuando hay sospecha o evidencia de reactivación viral en subgrupos.
- Inmunomodulación: p. ej., inmunoglobulinas en escenarios seleccionados; otras estrategias según especialista.
- Intervenciones sobre inflamación y metabolismo: por ejemplo, estrategias dirigidas a estrés oxidativo, disfunción mitocondrial o entorno endotelial), como vía indirecta de mejora inmune.
Nota: La elección terapéutica depende del fenotipo clínico, pruebas disponibles, comorbilidades y supervisión médica.
10) Conclusión
Las células NK son un eje central de la inmunidad antiviral y antitumoral. En EM/SFC y COVID persistente, los estudios sugieren que, en una parte de los pacientes, existe disfunción NK (especialmente citotóxica), junto a cambios inmunes compatibles con activación crónica y, en ocasiones, agotamiento por señalización inhibitoria. La heterogeneidad es alta, por lo que el valor real está en identificar subgrupos biológicos y diseñar abordajes más personalizados.
11) Glosario breve
- CD56dim: NK predominantemente citotóxicas; a menudo CD16+.
- CD56bright: NK reguladoras; mayor producción de citocinas; a menudo CD16−.
- ADCC: citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (mediada por CD16).
- Checkpoints: receptores inhibidores que frenan la respuesta inmune (p. ej., PD-1, TIGIT).
12) Estudios clave sobre células Natural Killer (NK) en EM/SFC
La disfunción de las células Natural Killer (NK) es uno de los hallazgos inmunológicos más reproducidos en la literatura científica sobre Encefalomielitis Miálgica / Síndrome de Fatiga Crónica (EM/SFC). Diversos estudios han descrito reducciones en la citotoxicidad NK, alteraciones en perforina y cambios en subpoblaciones NK.
12.1 Fletcher et al., 2010
Título: Biomarkers in chronic fatigue syndrome: evaluation of natural killer cell function and dipeptidyl peptidase IV/CD26
Hallazgos principales:
- Reducción significativa de la actividad citotóxica de células NK.
- Evaluación de una cohorte amplia de pacientes.
- La citotoxicidad NK se propuso como posible biomarcador de la enfermedad.
12.2 Brenu et al., 2011
Título: Immunological abnormalities as potential biomarkers in Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis
Hallazgos:
- Reducción de citotoxicidad NK.
- Alteraciones en subpoblaciones CD56bright y CD56dim.
- Cambios en perfiles de citocinas.
12.3 Brenu et al., 2012
Título: Longitudinal investigation of natural killer cells and cytokines in chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis
Resultados:
- Citotoxicidad NK persistentemente reducida.
- Cambios en subpoblaciones NK.
- Alteraciones en citocinas inmunitarias.
12.4 Curriu et al., 2013
Título: Screening NK-, B- and T-cell phenotype and function in patients suffering from chronic fatigue syndrome
Hallazgos:
- Alteraciones en el fenotipo de células NK.
- Cambios en la proporción CD56bright / CD56dim.
- Evidencia de activación inmunitaria crónica.
12.5 Maher et al., 2005
Título: Chronic fatigue syndrome is associated with diminished intracellular perforin
Hallazgos:
- Reducción de perforina intracelular en células NK.
- Posible mecanismo de la menor citotoxicidad NK.
12.6 Hardcastle et al., 2015
Título: Characterisation of cell functions and receptors in Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis
Resultados:
- Disfunción en células citotóxicas.
- Alteraciones en receptores inmunitarios.
12.7 Eaton-Fitch et al., 2019
Título: A systematic review of natural killer cells profile and cytotoxic function in ME/CFS
Conclusiones:
- La reducción de citotoxicidad NK es uno de los hallazgos inmunológicos más consistentes en EM/SFC.
13) Estudios sobre células NK e inmunidad en Covid Persistente
Diversos estudios han descrito alteraciones inmunológicas persistentes en pacientes con Covid Persistente, incluyendo cambios en poblaciones NK, inflamación crónica y señales de agotamiento inmunitario.
13.1 Phetsouphanh et al., 2022
Título: Immunological dysfunction persists for 8 months following initial mild-to-moderate SARS-CoV-2 infection
Resultados:
- Disfunción inmunológica persistente meses después de la infección.
- Alteraciones en poblaciones NK y linfocitos T.
- Inflamación sistémica prolongada.
13.2 Su et al., 2022
Título: Multiple early factors anticipate post-acute COVID-19 sequelae
Hallazgos:
- Cambios inmunológicos persistentes en pacientes con Covid Persistente.
- Asociación con reactivación viral (especialmente EBV).
- Alteraciones en múltiples poblaciones inmunitarias.
13.3 García-Abellán et al., 2022
Título: Immunologic phenotype of patients with long-COVID-19 syndrome at 1 year after infection
Resultados:
- Fenotipo inmunológico característico en Covid Persistente.
- Inflamación crónica de bajo grado.
- Alteraciones inmunitarias sostenidas a largo plazo.
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