La encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC) y el covid persistente comparten un síntoma nuclear: fatiga desproporcionada y empeoramiento post-esfuerzo (PEM). Cada vez más estudios apuntan a un problema en la producción de energía celular, especialmente a nivel mitocondrial, como parte central del cuadro.
Un trabajo de revisión reciente en EM/SFC y covid persistente resume los hallazgos: alteraciones en la respiración mitocondrial, en la gestión de radicales libres, en el metabolismo de lípidos y aminoácidos, y en la comunicación entre mitocondria, sistema inmune y endotelio.
1. Hipometabolismo sistémico: la célula “levanta el freno”
Los primeros grandes estudios de metabolómica en EM/SFC mostraron un patrón muy consistente:
- 80 % de los metabolitos diagnósticos aparecen disminuidos, afectando a más de 20 rutas metabólicas (TCA, aminoácidos ramificados, lípidos, purinas, etc.). (Naviaux, 2016)
- El perfil se describió como un “síndrome hipometabólico” que recuerda a estados de hibernación o “dauer”, donde la célula baja el consumo energético para sobrevivir a un estrés crónico.
Otros estudios posteriores confirman alteraciones similares en energía, aminoácidos, lípidos y rutas de nitrógeno. (Nagy-Szakal, 2018)
Interpretación:
- No es solo que la persona “se canse”: a nivel bioquímico, la célula se comporta como si estuviera en un modo de ahorro extremo, limitando la producción de ATP y la reparación tisular.
- Esto puede deberse a una combinación de señales inflamatorias, estrés oxidativo y falta de nutrientes/metabolitos clave que llegan a la mitocondria.
2. Estrés oxidativo, nitrosativo e inflamación crónica
En EM/SFC se ha descrito un aumento sostenido de estrés oxidativo y nitrosativo, con daño a lípidos de membrana, proteínas y ADN, acompañado de inflamación de bajo grado y autoanticuerpos frente a neoantígenos. (Morris, 2014)
En covid persistente, estudios de seguimiento muestran que SARS-CoV-2 puede:
- Alterar directamente la función mitocondrial en células inmunes, reduciendo la respiración basal y máxima, e impulsando un cambio hacia la glucólisis (“metabolismo de guerra”). (Ajaz, 2021)
- Asociarse a un perfil inmunometabólico donde la célula prioriza la defensa (inflamación) frente a la eficiencia energética.
El resultado es un círculo vicioso: más inflamación → más daño oxidativo → peor función mitocondrial → menos capacidad para resolver la inflamación y reparar tejidos.
3. Defectos intrínsecos en la cadena respiratoria (OXPHOS)
En EM/SFC hay varios trabajos que han medido directamente la respiración mitocondrial en células de sangre periférica:
- Tomas et al. 2017 (PLOS One) encontraron producción de ATP reducida y alteración de la fosforilación oxidativa en células mononucleares de sangre (PBMC) de pacientes con EM/SFC.
- Missailidis et al. 2020 mostraron en linfoblastos de pacientes un patrón muy concreto:
- La disfunción no es global, sino que afecta de forma preferente al complejo V (ATP sintasa), responsable de sintetizar ATP, mientras otros complejos se preservan relativamente.
En covid persistente, estudios recientes en PBMC apuntan a algo similar:
- Macnaughtan et al. 2025 describen un perfil bioenergético ineficiente (medido con Seahorse) en PBMC de personas con covid persistente, correlacionado con peor capacidad funcional y más síntomas.
- Dirajlal-Fargo et al. 2024 encuentran en personas con PASC una reducción de la respiración mitocondrial vinculada a la presencia y gravedad de síntomas.
- Charles et al. 2025 refuerzan que cuanto menor es la respiración mitocondrial en PBMC, más severo es el covid persistente.
Mensaje clave: tanto en EM/SFC como en covid persistente, las mitocondrias parecen funcionar, pero lo hacen de forma “ineficiente”: consumen más para producir menos ATP, especialmente a nivel del complejo V.
4. Inmunometabolismo alterado: cuando el sistema inmune “se come” la energía
La activación crónica del sistema inmune es muy costosa energéticamente. Estudios en EM/SFC han mostrado:
- Cambios en el metabolismo de linfocitos T y mayor producción de especies reactivas, lo que puede perpetuar inflamación y dañar más las mitocondrias. (Mandarano, 2020)
- Un solapamiento entre alteraciones inmunes, neuroinflamación y disfunción mitocondrial, descrito en revisiones recientes que integran EM/SFC y covid persistente. (Syed, 2025)
En otras palabras, el sistema inmune se queda “enganchado” en modo guerra, secuestrando recursos energéticos que no pueden destinarse a músculo, cerebro o reparación tisular.
5. Problemas de microcirculación y extracción periférica de oxígeno
No toda la “culpa” es de la mitocondria en sí. Parte del problema parece estar en cómo llega el oxígeno a los tejidos:
- Estudios de CPET invasiva en EM/SFC han identificado dos patrones principales:
- Déficit de retorno venoso (bajo gasto cardiaco).
- Defecto de extracción periférica de oxígeno: llega sangre con oxígeno, pero los tejidos no lo usan bien, posiblemente por microshunts y disfunción microvascular. (Joseph, 2021)
- En pacientes con intolerancia al esfuerzo tras COVID-19, los estudios invasivos muestran también reducción de extracción sistémica de oxígeno, compatible con un problema “periférico” (musculo, microvasculatura, mitocondria). (Singh, 2021)
Esto se traduce en que, aunque la persona tenga un corazón estructuralmente sano, la cadena oxígeno → tejido → mitocondria → ATP está rota en uno o varios puntos.
¿Qué pruebas demuestran la disfunción mitocondrial?
Aquí es importante distinguir entre:
- Pruebas de investigación, disponibles sólo en centros especializados.
- Pruebas clínicas o semi-clínicas, más accesibles, que dan evidencias indirectas.
1. Metabolómica (plasma, suero, LCR)
¿Qué mide?
Miles de metabolitos en sangre o líquido cefalorraquídeo: aminoácidos, intermediarios del ciclo de Krebs, lípidos, marcadores de estrés oxidativo, etc.
Hallazgos clave en EM/SFC:
- Naviaux et al. 2016: perfil hipometabólico con disminución masiva de metabolitos en múltiples rutas (TCA, aminoácidos ramificados, lípidos, purinas).
- Hoel et al. 2021: mapa de fenotipos metabólicos que muestra alteraciones energéticas y hormonales, con subgrupos bien diferenciados de pacientes.
- Che et al. 2022: evidencia de disfunción peroxisomal y alteraciones en el ciclo de Krebs y remodelado lipídico.
- Germain et al. 2022: patrón alterado de respuesta al estrés y metabolismo energético.
- Baraniuk et al. 2025 (LCR): alteraciones en metabolitos de energía y CoA en líquido cefalorraquídeo de pacientes con EM/SFC, reforzando que el problema alcanza al SNC.
En covid persistente, los estudios de metabolómica (sangre y suero) describen perfiles compatibles con:
- Uso alterado de ácidos grasos y aminoácidos.
- Marcadores de inflamación mantenida y estrés oxidativo. (Gómez-Delgado, 2025)
Utilidad práctica: hoy por hoy, la metabolómica es sobre todo herramienta de investigación. Algunos laboratorios comerciales ofrecen paneles de ácidos orgánicos o metabolómica parcial, que pueden orientar sobre:
- Bloqueos en TCA, beta-oxidación, metabolismo de aminoácidos.
- Consumo excesivo de antioxidantes.
Pero no son todavía pruebas diagnósticas oficiales para EM/SFC o covid persistente.
2. Ensayos de respiración mitocondrial en PBMC / linfoblastos (Seahorse, complejos respiratorios)
¿Qué miden?
- Consumo de oxígeno de las mitocondrias (OXPHOS), respiración basal y máxima.
- Producción de ATP.
- Actividad de complejos I–V en células sanguíneas.
En EM/SFC:
- Tomas et al. 2017 (PLOS One):
- Menor producción de ATP.
- Alteración de la fosforilación oxidativa en PBMC.
- Missailidis et al. 2020:
- Ineficiencia aislada del complejo V (ATP sintasa) en linfoblastos de 51 pacientes, con aumento de marcadores de estrés celular y cambios en la provisión de sustratos energéticos.
En covid persistente:
- Macnaughtan et al. 2025: estudio prospectivo caso-control con 27 pacientes con covid persistente; mediante Seahorse, encuentran perfil bioenergético mitocondrial deteriorado en PBMC, asociado a peor resultado clínico.
- Dirajlal-Fargo et al. 2024: reducción en la respiración mitocondrial (OXPHOS complejos I y II) en PASC, y relación directa entre baja respiración y más síntomas.
- Charles et al. 2025: cuanto menor es la respiración mitocondrial en PBMC, mayor número y severidad de síntomas de covid persistente.
Utilidad práctica:
- Son pruebas claramente de investigación.
- Demuestran de forma directa que las mitocondrias de las células de sangre respiran peor y producen menos ATP.
- Pueden convertirse en biomarcadores futuros para estratificar pacientes o valorar respuesta a tratamientos.
3. Espectroscopia 31P-MRS de músculo (PCr, Pi, ATP)
¿Qué mide?
- Fosfocreatina (PCr), fosfato inorgánico (Pi), pH y ATP en músculo in vivo, antes, durante y después del ejercicio.
- El tiempo de recuperación de la PCr tras el esfuerzo es un índice relativamente directo de capacidad oxidativa mitocondrial.
En EM/SFC:
- Estudios clásicos han analizado bioenergética muscular con 31P-MRS en pacientes con EM/SFC, encontrando tolerancia reducida al ejercicio y patrones compatibles con alteraciones de metabolismo energético.
En covid persistente:
- Un estudio con ¹H y ³¹P-MRS en personas con “post-COVID-19 condition” mostró alteración en la recuperación de fosfocreatina y en la capacidad mitocondrial muscular, apoyando que parte de la fatiga y la intolerancia al esfuerzo se explique por una disfunción mitocondrial muscular. (Finigan, 2024)
Utilidad práctica:
- 31P-MRS se usa en algunos hospitales para estudiar miopatías mitocondriales, pero no está estandarizada para EM/SFC o covid persistente.
- Es una prueba potente para demostrar que el músculo tarda más de lo normal en “recargar” energía después del ejercicio, señal típica de mala función mitocondrial.
4. Pruebas de esfuerzo cardiopulmonar (CPET), incluido protocolo de 2 días
¿Qué mide?
- VO₂ pico, umbral anaeróbico/ventilatorio, frecuencia cardiaca, ventilación, cociente respiratorio (RER), etc.
- En algunos centros, también lactato, intercambio gaseoso y, de forma invasiva, gasto cardiaco y extracción de oxígeno.
En EM/SFC:
- Múltiples estudios han mostrado VO₂ pico reducido y, sobre todo, caída significativa de VO₂ pico y umbral anaeróbico en el segundo día de un CPET de 2 días, algo que no se ve en controles sedentarios. (Van Campen, 2020)
- Esto se interpreta como una incapacidad para recuperar el metabolismo aeróbico después de un esfuerzo, marcador objetivo de PEM. (Haugen, 2021-2025)
- Estudios invasivos (catéter arterial y venoso) identifican patrones de:
- Bajo gasto cardiaco por mal retorno venoso.
- Impaired oxygen extraction (defecto de extracción periférica de oxígeno), compatible con disfunción microvascular/mitocondrial. (Joseph, 2021)
En covid persistente:
- Estudios de CPET (1 día) muestran con frecuencia VO₂ pico y umbral anaeróbico reducidos, incluso con corazón y pulmones estructuralmente normales. (Macnaughtan, 2025)
- Sin embargo, un estudio reciente de Gattoni et al. (2025) utilizando CPET de 2 días en pacientes con covid persistente no observó un empeoramiento significativo de la capacidad funcional el segundo día, a diferencia de lo que ocurre de forma consistente en EM/SFC. Esto sugiere que, aunque existe intolerancia al esfuerzo en covid persistente, el patrón de PEM podría diferir del observado en EM/SFC o manifestarse mediante otros mecanismos (por ejemplo, disfunción autonómica o microvascular sin reducción progresiva del VO₂ pico). Este hallazgo indica la posible existencia de subgrupos fisiopatológicos distintos, reforzando la necesidad de interpretar las pruebas funcionales de forma individualizada y evitar extrapolar directamente los criterios diagnósticos de EM/SFC.
Utilidad práctica:
- El CPET de 1 día ya puede mostrar bajo VO₂ y umbral anaeróbico precoz, apoyando intolerancia al esfuerzo.
- El CPET de 2 días es probablemente el biomarcador funcional más objetivo de PEM, pero implica riesgo de empeoramiento sintomático.
- La CPET invasiva aporta información sobre si el problema es más circulatorio o más de extracción/mitocondrial, pero está limitada a pocos centros.
5. Biomarcadores indirectos y pruebas complementarias
Aunque menos específicos, hay pruebas que pueden dar pistas sobre disfunción energética:
- Lactato (reposo y post-esfuerzo):
- Muchos pacientes con EM/SFC y covid persistente experimentan hiperlactatemia con esfuerzos pequeños, indicando un paso precoz al metabolismo anaeróbico.(Macnaughtan, 2025)
- Ácidos orgánicos en orina / perfil de energía (test comerciales):
- Pueden mostrar bloqueos en TCA, beta-oxidación, carencias funcionales de vitaminas/cofactores, sobrecarga oxidativa. No son diagnósticos, pero encajan con los hallazgos de metabolómica de investigación. (Naviaux, 2016)
- Marcadores de estrés oxidativo y antioxidantes (8-OHdG, glutatión, etc.): apoyan la idea de daño oxidativo mantenido sobre mitocondria. (Morris, 2014)
Conclusión
- Tanto la EM/SFC como el covid persistente presentan alteración significativa en la producción de energía celular, con evidencia de disfunción mitocondrial.
- En EM/SFC, el deterioro funcional se manifiesta de forma característica con caída del rendimiento en el segundo día de CPET, considerado un marcador objetivo del PEM.
- En covid persistente, los resultados son más heterogéneos, y el estudio de Gattoni et al. (2025) no observó empeoramiento funcional el segundo día, lo que sugiere mecanismos distintos y posible existencia de subfenotipos.
- La disfunción mitocondrial se entiende como parte de un proceso sistémico bioenergético-inmunovascular, más que como una alteración aislada.
Principales hipótesis de por qué fallan las mitocondrias
- Inflamación crónica y activación inmunitaria persistente → consumo energético elevado y bloqueo de vías bioenergéticas.
- Estrés oxidativo/nitrosativo (especialmente peroxinitrito) → daño directo sobre estructuras mitocondriales.
- Hipometabolismo adaptativo (“modo bajo consumo” tipo dauer) → respuesta celular de supervivencia ante estrés persistente.
- Disfunción microvascular / mala extracción de oxígeno en tejidos → limitación de sustratos para fabricar ATP.
- Reactivación o persistencia viral subclínica (p. ej. EBV, HHV-6) → mantenimiento del estado inflamatorio y alteración metabólica.
- Déficit funcional en cofactores y nutrientes clave → interferencia en ciclo de Krebs, beta-oxidación y defensas antioxidantes.
- Alteración en la comunicación entre mitocondria, sistema inmunitario y endotelio → pérdida de coordinación homeostática.
La disfunción mitocondrial observada parece ser consecuencia de un estado prolongado de estrés inmunológico, oxidativo y vascular, que lleva a una adaptación metabólica de bajo consumo. Con el tiempo, esta respuesta protectora evoluciona hacia intolerancia al esfuerzo, fatiga persistente y progresión sistémica.
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